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第九章 神经营养因子 Neurotrophic Factors 第一节、神经营养素家族 一、神经生长因子（NGF） 二、脑源性神经营养因子（BDNF） 三、其它神经营养素 四、神经营养素受体及其信号转导 五、神经营养素的作用 六、神经营养素与神经系统变性病 第二节、其他神经营养因子 一、睫状神经营养因子 二、胶质细胞源性神经营养因子 三、成纤维细胞生长因子 四、胰岛素样生长因子 神经营养因子（neurotrophic factor, NF） 是靶细胞产生的天然蛋白质，是神经元发育、分化、成熟、存活的调控因子，也是神经元受损害或病变中保护其存活和促进其再生的必需因子。 神经营养因子假说 处于发育中的神经元，其存活依赖于它所支配的靶细胞产生的特殊的营养因子。 在发育早期，各类神经元的数目过量，那些生长到错误靶组织或在靶组织错误定位的多余神经元因得不到足够的营养因子而退化。 “Immunosympathectomy” Experiment demonstrating that NGF is required for neuronal survival 交感神经“免疫切除术”证明神经元存活需要NGF Stanley Cohen（1960） NGF 小结 NGF是由α、β和γ三种亚基组成的蛋白质， β亚基是其活性亚单位； NGF是典型的靶源性神经营养因子； NGF具有促进神经元存活和诱导神经元突起生长的作用。 BDNF 小结 BDNF是脑中含量最高的神经营养因子 BDNF与NGF同属于NT家族，氨基酸序列有50％-60％相同 BDNF对胆碱能神经元、多巴胺能神经元的作用 BDNF在神经系统退行性疾病、学习记忆中的作用 3. Trk受体的分布 TrkA：大脑皮层、基底前脑、纹状体、睫状神经节、感觉神经元、交感神经元，特异表达在含神经肽的神经元及与痛觉传递相关的中枢部分； TrkB：范围广，生后零天 生后数周 成年； TrkC：在中枢范围广。 P75受体的分布及其与Trk的关系 多数情况下，细胞同时表达p75和Trk，且表达p75的数量通常比Trk多。共同表达的意义： Summary 神经营养因子假说 神经营养素家族结构特点 （Cys，二硫键，序列保守性） 神经营养素受体（Trks、p75 NTR） 神经营养素作用（诱导、存活） 目前对NT较为一致的观点 1. 为神经系统提供一个营养微环境； 2. 出生前，维持神经系统的正常发育及神经元存活，诱导神经突起生长方向；在成体，调节神经系统可塑性、结构的完整、功能的维持； 3. 来源包括逆行转运、旁分泌、自分泌； 4. 作用方式多样性、多效性，特定情况有特异性； 5. 不同NF可以结合同一受体或亚单位。 四、胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF) 在神经系统的研究大多集中于IGF-I和IGF-II。 IGF及其受体在发育的中枢神经系统分布广泛，脑、脑脊液和脉络丛中和IGF—II mRNA水平很高。 调节神经细胞存活、生长、分化、突触功能和神经递质的释放。 在美国IGF-1已进入肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的Ⅲ期临床试验。  表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF) 、转化生长因子-α(TGF-α)、neuregulin与NATK。 EGF促进神经元的存活和轴突生长，阻止神经元变性 ，外周神经再生。 1、运动神经元疾病 ALS（肌萎缩性脊髓侧索硬化 ）是一种致死性运动神经元退行性疾病 2、帕金森病PD PD是由于黑质纹状体多巴胺能神经元的进行性退化而引起的运动失调症。其神经元退化进程远在临床症状出现之前。目前常用的药物有DA的前体左旋多巴(EDOPA)及多巴胺(DA)受体激动剂。这些药物副作用大，并不能改变神经元退化。 BDNF对多巴胺神经元的特殊营养作用，并对毒性损伤DA能神经元有保护作用。 GDNF是目前发现对DA能神经元作用最强的因子之一，能扭转DA能神经元变性，且不会出现运动障碍，效果好于L-多巴。但其作用范围较广，故在临床应用上，需考虑GDNF可能产生的多种作用。 3、早老性痴呆(AD) AD表现为广泛的大脑皮层神经元丧失，尤其是海马和基底前脑胆碱能神经元退化。临床常用药物有胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐等能够提高患者认知功能。有恶心、腹泻、失眠等不良反应外，并不能减慢神经元的退化。 NGF能防止前脑胆碱能神经元的萎缩，提高出现认知损