第四章-第5版毒作用机制.pptVIP

Cyt c释放的意义有两方面： （1）由于Cyt c处于线粒体电子传递链上倒数第二个环节，它的丢失将阻断ATP合成。增加的O2?－形成, 迫使细胞走向死亡； （2）同时，释放的Cyt c（可能还有从线粒体游离的其他蛋白质）代表一种指引细胞向凋亡途径发展链条中的一种信号或启动环节。当Cyt c与ATP一起结合于一种连接物蛋白（Apaf-1）时，Cyt c能诱发Apaf-1结合的休眠状态天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶原-9 (procaspase-9)，发生蛋白水解断裂而成为活性的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)。 细胞死亡的决定性线粒体事件，即MPT和Cyt c释放受Bcl-2家族的蛋白质控制，这一家族包括促进（如Bax、Bad、Bid）和抑制（如Bcl-2、Bcl-XL）上述过程的成员。 促进死亡的成员可能直接作用于线粒体膜，而它们的抑制死亡对应物被认为主要是通过与死亡激动剂二聚作用，因而使之中性化。 4.ATP的利用度决定细胞死亡的形式 线粒体损伤 ATP↓≒↑Ca2 +≒↑RO(N)S MPT 线粒体自体吞噬 细胞存活 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活 ATP耗竭 凋亡 坏死 （二）细胞外部维持功能的损害 毒物也能干扰那些给其他细胞组织或整个机体专门提供支持的细胞。 作用于肝脏的毒物就是一个实例。肝细胞产生释放很多蛋白质和营养素进入循环中，从循环中清除胆固醇和胆红素，将它们转化为胆汁酸和胆红素葡萄糖醛酸酯，这些过程的中断可能对机体、肝脏及两者都是有损害的。 第四节、修复障碍 一、损伤修复机制 （一）分子修复 1.蛋白质修复—酶促还原 2.脂质修复—还原剂、酶 3.DNA修复—直接修复、切除修复、重组修复 （二）细胞修复 机体大多数组织通过分裂增值替代受损细胞。 神经组织不能增值，依靠巨噬细胞和施旺细胞参与修复。 中枢神经元的损害不可逆转。 （三）组织修复 1.细胞凋亡（凋亡VS坏死） 凋亡阻止坏死的发生；清除潜在的突变DNA受损细胞而抑制肿瘤产生。 2.细胞增值 组织修复=细胞修复+细胞外间质再生 3.细胞分裂 多种基因调控分裂周期 损伤细胞释放化学介质→细胞再生 细胞移动→组织重建 4.细胞外基质的替代 3.细胞分裂 多种基因调控分裂周期 损伤细胞释放化学介质→细胞再生 细胞移动→组织重建 4.细胞外基质的替代 细胞外基质=蛋白质+糖胺聚糖+糖蛋白与蛋白聚糖的糖聚合体 二、修复障碍及其引起的毒作用 （一）修复障碍 修复机制保真度不绝对 修复能力﹤损伤程度 修复所需酶或辅因子耗竭 某些毒性损害不能被有效修复 修复过程可能引起毒性 修复失效！！！ （二）修复障碍引起的毒性 1.炎症 （1）细胞与介质—微循环改变、炎性细胞聚集 （2）活性氧和活性氮 2.坏死 细胞损伤-------------细胞坏死 凋亡、增值 1.受损分子修复失效 2.凋亡对损伤细胞的清除失效 3.临近细胞分裂替代受损细胞的机制失效 3.纤维化—异常成分在细胞间质过度沉积。 纤维化是组织修复不良的一种特殊表现。 纤维化的有害影响： 1.瘢痕收缩挤压实质细胞和血管 2.基膜成分沉积于毛细血管内皮和实质细胞之间并形成扩散屏障，导致组织营养不良 3.细胞外间质增加，导致组织弹性和易曲性降低，影响心肺等脏器的机械功能 4.改变细胞外环境，通过跨膜蛋白和偶联的细胞内信号转导网络，影响细胞极性、运动性和基因表达 4.致癌作用 1.DNA修复失效—遗传毒性机制、非遗传性机制 2.细胞凋亡失效—促进突变和癌前细胞的克隆扩展 3.终止细胞增生失效—有丝分裂活性增高、增加突变概率、原癌基因过度表达、启动细胞克隆扩展等 4.非遗传毒性致癌物—有些化学物并不改变DNA或诱发突变，但在慢性进入机体后却诱发癌症。包括：有丝分裂的促进剂和细胞凋亡的抑制剂。 突变！ 原癌基因 THE END !!! 细胞内钙稳态及失调 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 细胞内钙稳态 钙稳态失调的机制 一、细胞内钙稳态 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为 10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。 在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节