盐酸氯丙嗪的生产工艺原理.pptVIP

第七章 盐酸氯丙嗪的生产工艺原理;主要内容;第一节 概 述 盐酸氯丙嗪是一种强安定药物，又称氯普吗嗪或冬眠灵；化学命名为2-氯-10-(3-二甲胺基丙基)-吩噻嗪盐酸盐。;本品为白色或微乳白色的结晶性粉末；有微臭，味极苦；有吸湿性；易溶于水、乙醇、氯仿；不溶于乙醚和苯。遇光易变色，水溶液中更甚，变色后毒性也随着增加，故应避光保存。熔点为194-198℃。;盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药，具有镇静和镇吐等作用，亦有阻断交感神经及降压作用。临床上应用于精神分列症、狂躁症、焦虑症及更年期精神病，能减少幻想幻觉，抑制激动和兴奋。它对镇痛药、麻醉药有协同作用，并能使体温下降；故在外科手术上尚可用于低温麻醉。 副作用主要有肝脏损害、血压降低及剥落性皮炎等。 由于疗效可靠，所以目前被列为精神病治疗的首选药物之一。;第二节 合成路线及其选择;目前已有的合成路线可以分为三类： 第一类合成路线系分别合成主环和侧链，再将二者进行缩合； 第二类合成路线是先合成主环，然后将侧链逐步引入； 第三类合成路线则是先将侧链引入分子中，再进行环合。 ;一. 分别合成主环和侧链的路线 主要的问题： 是选用什么方法合成主环以及选用何种侧链试剂。 主环的合成方法很多，根据它的结构可以看出它可以由二苯硫醚类化合物制得；也可以由二苯胺类化合物制得。 ;1．通过二苯硫醚类化合物的合成路线 1) 通过氮烯的主环合成法(p131) 特点是反应步骤较短，但原料供应不方便；硫酚还具有恶臭；此外收率也不及目前的生产方法，所以工业上没有采用。 ; 2) 通过斯迈尔斯重排法的主环合成法(p131) 通过Smiles重排所得的主环质量较好，但收率较低，原料供应不方便，需要自制，所以生产上未采用此法。 ;(3)通过乌尔曼缩合反应的主环合成法 这条路线步骤较长，原料供应不易，收率也不高，因此也难以用在生产上。; 2．由二苯胺类出发的合成路线(都经过乌尔曼缩合反应);(2) 以上这两种方法，氯代苯甲酸中羧基的作用？ ;氯代苯甲酸分子中的羧酸基在反应中起活化氯原子的作用,(因为羧基是吸电子基团, 能降低亲电碳原子的电子云密度）;(3) 用溴苯代替氯苯，不必用羧基来活化溴苯，但反应不易控制。为了使反应正常进行，间氯苯胺的氨基必须先行乙酰化保护（为什么要保护？） 特点：需用溴苯，间氯苯胺要经过乙酰化，因此生产成本和原料供应均不及前二法，并且收率也不高。（被淘汰的路线）;溴苯代替氯苯，溴苯活泼，容易使氨基上的两个氢都 被溴苯所取代，生成二取代产物，所以要先将氨基保 护起来;3. 侧链的引入; (二)先合成主环而后逐步引入侧链的路线 这类合成法国外曾应用过，但无显著优点，目前被淘汰 ; (三)先引入侧链而后再进行环合的路线 在这类合成路线中，侧链在主环合成前就已引入分子中，理论上可行，但很难运用到生产上 ;目前国内选用的合成路线;第三节 2-氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程; 单从产品的结构要求来看，其分子中的羧基是多余的。但是直接使用氯苯则反应活性不够；若使用活性较强的溴苯，其副反应较多；而且溴苯价又较贵。 邻氯苯甲酸供应方便，并且由于羧基的影响，分子中氯原子比较活泼，收率也比较高。;2.反应条件及影响因素 催化剂: 铜粉及铜盐 反应体系不能呈碱性，控制pH5~6（？） 高温酸析 3.工艺过程 ;(二). 3-氯二苯胺的制备 1．工艺原理: 在高温和铁粉催化下的脱羧反应 3-氯-2-羧基二苯胺(Ⅰ)和苯甲酸，哪个更容易发生脱羧反应？;2. 反应条件及影响因素 催化剂：铁粉，降低反应温度，避免高温下的副反应 产品分离： 3.工艺过程 ;(三) 2－氯吩噻嗪的制备 1．工艺原理 3－氯二苯胺(Ⅰ)在碘的催化下与升华硫作用生成主环2-氯吩噻嗪(Ⅱ)。;2. 反应条件及影响因素 催化剂：路易氏酸做催化剂，例如碘 溶剂：氯苯或溴苯较好，吡啶和DMF不好 硫化剂：升华硫 2－氯吩噻嗪的稳定性问题：在空气中由黄 绿、蓝，在碱性条件下，由黄 红 ;第三节 N，N-甲胺基-3-氯丙烷的生产工艺及其原理;(一) N，N---甲胺基丙醇的制备 1．工艺原理：亲核加成 2.反应条件：高温高压，注意安全 3.工艺过程 ;(二) N，N-二甲胺基-3-氯丙烷的制备 1. 工艺原理 2. 反应条件 氯化剂：氯化亚砜 3. 工艺过程 ; 第四节 盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理;(一)氯丙嗪的制备 1．工艺原理;(二)盐酸氯丙嗪的制备 1．工艺原理 这是氯丙嗪的游离碱(base)与氯化氢成盐的反应;2.反应条件及影响因素 溶剂：无水异丙醇 氯化氢通入量 氯丙嗪盐酸盐的稳定性问题：遇光较不稳定，??变