变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则选读.pdfVIP

变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床 研发指导原则 Clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases 2008 年 11 月 欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月 药审中心组织翻译 比利时优时比制药有限公司翻译 药审中心最终核准 1 目 录 执行概要3 1.引言3 2.适用范围4 3.法律依据4 4.主要指南正文5 4.1 病人特征和病人选择 5 4.2 除了变应原之外的治疗药物 6 4.3 临床试验的策略和设计 7 4.4 儿童人群的疗效 13 4.5 安全性 14 定义和缩写15 2 变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则 执行概要 本指南旨在为变态反应疾病的特异性免疫治疗（例如鼻结膜炎与昆虫毒素变 态反应的处理与长期治疗）所用变应原药物 （例如以活性成份为基础的药物：变 应原浸出物、重组变应原、纯化天然变应原、改良变应原）的研发过程中试验设 计、产品疗效与安全性相关内容进行明确规定。 1.引言 全球范围内变异性疾病如过敏性鼻炎/过敏性鼻结膜炎、过敏性哮喘和食物 过敏的增加与环境因素、遗传易感性变化和潜在的变应性免疫反应自然病程有 关。当暴露于变应原后受影响的患者会出现免疫球蛋白 E（IgE）介导的过敏反 应，随后出现不同器官或系统的相关症状。这些变应原主要为花粉、螨虫、动物 毛、霉菌、昆虫毒素和食物中的蛋白成份。 除应用药物对症治疗外，恰当的预防措施和免疫调节治疗等长期治疗策略也 有重要的作用。特异性免疫治疗是指过敏患者应用变应原制品多次重复给药，激 活机体免疫调节机制，从而持续缓解患者此后暴露于自然变应原后的过敏症状以 及对药物的需求，改善生活质量。 特异性免疫治疗是吸入性变应原和昆虫毒液引起的变态反应性疾病可靠的 治疗方法，可缓解疾病相关症状 [1,2,3,5]。IgE 介导的食物过敏是造成急性过 敏症和过敏相关死亡的重要病因，但目前缺乏有效的治疗措施。有关食物变态反 应性疾病特异性治疗的临床研究尚未结束，但有关舌下用药的初步结果已经发表 [4]，食物变态反应性疾病特异性治疗已经纳入欧盟第七框架研发计划。 尽管导致特异性免疫治疗临床疗效的机制目前尚不完全清楚，但通过研究可 能的作用机制后发现，免疫治疗可能会改变变态反应疾病的病程。特异性免疫治 疗会伴有变应原特异性 “封闭”抗体 IgG （如IgG4 和 IgA）的增加，变应原特异 性 IgE 反应的降低或不变，以及效应细胞 （如肥大细胞、 嗜酸性粒细胞和嗜 碱性粒细胞）的招募和活化减少。这些作用均由 T 淋巴细胞反应的变化所致。 免疫治疗可导致免疫偏离现象，使过敏触发的以产生 IL-4 和 IL-5 为主的 Th2 型 反应向以产生干扰素γ与 IL-2 为特征的 Th1 型反应的有利方向偏离，并诱导 T 3 调节细胞增加 IL-10 的产生和TGF-β的表达。 上述免疫学变化伴随着变应原诱导的 T 细胞依赖的皮肤/肺迟发性过敏反应 的抑制，成功的特异性免疫治疗在停止治疗后可显示有明显的抑制病情的作用。 然而迄今为止作用机制尚未完全明确，而且前述免疫应答反应的变化并不能预测 疾病的临床转归。尽管如此，我们仍建议临床研究进一步明确免疫学变化与临床 转归之间的关联。 截至目前特异性免疫治疗评估研究的设计在用药剂量、