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国家药品审评中心 药品研发与CTD格式申报资料 目 录 一、药品研发 二、CTD格式申报资料 三、总结 一、药品研发 （一）药品研发的原则 （二）总体思路 （三）存在的主要问题 （一）药品研发的原则 1、药品研发的目的 2、研发立题 3、药品研发的理念 1、药品研发的目的 研究出能治病救人的药品是其最终目的。与普通的学术研究或商业开发的不同之处。 衡量药品研发好坏的标准？ 创新性？获奖？利润率？…？ 所研发的药品是否安全有效、质量 可控！！ 药品研发应始终围绕该目的进行 2、研发立题 立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足临床治疗的需求，达到治病救人的目的。 衡量立题的好坏标准 满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药 设身处地为患者着想，不能乱改剂型 例：某贴剂，长期用药与不良反应 与国情相适应 例：某大输液 3、药品研发的理念 提倡精品意识、质量为上 广种薄收、粗制滥造 不能保证产品质量、危害健康 不利于企业的发展，难以应对国际竞争 不利于监管与评价水平的提高 精耕细作、质量为上 不断创新与注重质量是国内医药行业与企业可持续发展的必由之路。 （二）研究的总体思路 创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生产出安全有效、质量可控的药品。创新药的研究一般采用此思路。 如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。 仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。 如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂质的一致性。 两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况交叉使用。 如：三类新药的研发 有国外已上市药品：可采用仿制的思路。 无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。例如，杂质的安全性 中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理论基础 不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，而应针对目的，自主设计研究并加以证明。 正确理解使用指导原则 1）指导原则的作用 指导研究的原则性要求，非研究者手册或SOP，其中的方法并非唯一的。 研究者与评价者的关系绝不类似运动员与教练，而是…？ 2）研究与指导原则的关系 研究是基础：指导原则是前期研究的总结与提升，尤其是创新药的研究。 相互促进：指导原则可以指导后续的研究工作；后续的研究工作反过来又可丰富与进一步完善已有的指导原则。 研究中正确使用 熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药学研究指导原则重点在构型与立体异构体。 结合原则中的具体方法进一步加深了解 根据情况指导具体的研发工作 决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。 （三）存在的主要问题 研究的目标不明确 申报工艺的大生产可行性 杂质的控制 研究的系统性 自我评价与完善 申报资料质量差 1.研究的目标不明确 药品研发的目标 目标药品质量概况（QTPP）：需考虑到如给药途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容；创新药研发的目标。 药品的关键质量属性（CQA）：以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；国内仿制药研发的不足之处。实例 确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量； 质量源于设计的重要理念 药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，更是设计（研发）赋予的。 质量 检验 生产 设计 处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程。我国以往对此方面的研究重视不够，导致药品批准后无法生产或质量不好。 科学系统的研发方法 FDA ：QbD是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法。药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品处方和生产工艺。 2.申报工艺的大生产可行性 改进措施 申报前进行充分研究，避免半成品申报 小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、形成初步完整的工艺。 中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺。 工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。 3.杂质的控制 杂质的定性 很少进行； 有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断 分析方法的验证 目标物不明确、未采用杂质对照品验证 杂质的控制 限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高（0.5%或1.0%） 质量标准中的杂质控制 原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂应控制降解物与毒性杂质。 杂质