3第三章药物设计的基本原理和方法.ppt

* * * 官能团的改变 对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化合物的一个手段。 林可霉素 克林霉素 2、生物电子等排 电子等排体（isosteres）指具有相同原子数和价电子的原子或分子，如N2和CO2有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。 广义电子等排体：提出氢化物取代规律，认为具有相同价电子的原子或原子团，如-CH3、-OH和-NH2，-CH2- 和–O- 互为电子等排体。 生物电子等排体体（bioisosteres）是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 广义的等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。 经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。 生物电子等排 非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O- ， -NH-，-CH2-等。 药物设计中常用的生物电子等排体 生物电子等排体的分类 可相互替代的等排体 一价原子和基团类电子等排体 F，H -NH2 , -OH -F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN -i-Pr -t-Bu 二价原子和基团类电子等排体 -CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C- 三价原子和基团类电子等排体 -CH=, -N= , -P=， -As= 四价原子类电子等排体 环内等排体 -CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N= 等价体环类 其他 -COOH，-SO3H，-SO2NHR 用生物电子等排体原理设计优化先导化合物，具有以下一些特点： 第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。 如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪链状化合物，具有抗炎活性。它的3位杂环衍生物具有相同的抗炎活性。 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯 1,2,4-噁二唑-5-（N-甲基四氢吡啶）衍生物 第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物，例如尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。 第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑毒性明显下降。 尿嘧啶 氟尿嘧啶 硫马唑 依索马唑 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2－替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间 3、前药原理 前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。 前药有两大类： 一类是载体前体药物（carrier-prodrug）； 另一类是生物前体药物（bioprecursors）：生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质。 载体前药 载体前体药物是通过共价键，把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的 前药的特征 前药应无活性或活性低于原药。 原药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程。 一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。 前药设计的中心问题是选择恰当的载体，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使在生理条件下能释放原药。 前药修饰的目的和作用 提高药物对靶部位作用的选择性 改善药物在体内药代动力学过程 降低毒副作用 提高化学稳定性，水溶性等 提高生物利用度 延长作用时间 前药设计 生物前体药物 生物前体药物（bioprecursors）大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢