过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂类药物的致癌性和致癌机制研究进展.PDF

中国药理学与毒理学杂志２０１４年６月第２８卷第３期　ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ，Ｖｏｌ２８，Ｎｏ３，Ｊｕｎ２０１４ ·４５５· 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂类药物的 致癌性和致癌机制研究进展 １，２ ２ 邢立国 ，吴英良 （１．沈阳化工研究院安全评价中心 国家沈阳新药安全评价研究中心，辽宁沈阳 １１００２１； ２．沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁沈阳 １１００１６） 　　摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）是一类由配体激活的核转录因子，参与糖类和脂类代谢、 炎症反应、细胞生长和分化等过程，以其为靶点的降脂类及抗糖尿病药物已经被开发。ＰＰＡＲ激动剂对动物 有致癌性，如一些贝特类 ＰＰＡＲ 激动剂、噻唑烷二酮类 ＰＰＡＲ 激动剂、开发的ＰＰＡＲ／ 双重激动剂和 α γ αγ ＰＰＡＲ 激动剂均可使实验动物发生肿瘤。ＰＰＡＲ 激动剂的致癌机制同ＰＰＡＲ 受体有关，激活受体调节 δ α α 代谢产生脂类异常，也引起过氧化物酶体氧化酶活性增加，产生活性氧导致 ＤＮＡ的损伤。枯否细胞通过 ＮＡＤＰＨ氧化酶产生活性氧促进肝细胞增殖，抑制凋亡。ＰＰＡＲ 激动剂的致癌性与结石形成有关。ＰＰＡＲ γ 激动剂是否对人具有致癌性尚未证实，临床应用仍有致癌风险。本文主要综述 ＰＰＡＲ激动剂致癌性和致癌 机制研究进展，希望对该类药物的开发有所帮助。 关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂；毒性作用；致癌物 中图分类号：Ｒ９７７．１５，Ｒ９９　　文献标志码：Ａ　　文章编号：１０００３００２（２０１４）０３０４５５０７ 　　ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００３００２．２０１４．０３．０２５ 　　过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ 度脂蛋白的合成，贝特类（ｆｉｂｒａｔｅｓ）降脂药氯贝特和 ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲ）属于非 苯扎贝特等是最先发现的ＰＰＡＲ 人工合成配体， α 甾体类核受体超家族，是一类由配体激活的核转录 其他如吉非贝齐（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、非诺贝特（ｆｅｎｏｆｉ 因子。根据其结构不同，可分为 ＰＰＡＲ 、ＰＰＡＲ ｂｒａｔｅ）和氯贝丁酯（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）等已作为降脂药用于 α β （或 ＰＰＡＲ）及 ＰＰＡＲ ３种亚型。ＰＰＡＲ参与调 临床。动物实验（主要是大鼠和小鼠长期致癌实 δ γ 节脂质代谢、脂肪生成、胰岛素敏感性、炎症反应、细 验）中，发现贝特类药物都具有致肝癌作用，但因一 胞生长和分化等重要生化反应及生物调节过程。一 直没有临床证据，所以部分药品临床还在使用。 系列代谢综合征，如糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压 噻唑烷二酮类 （ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤ） 病、动脉粥样硬化症等均与 ＰＰＡＲ有关，ＰＰＡＲ成 ＰＰＡＲ 激动剂具有胰岛素增敏作用，是典型的抗 γ 为当前人类代谢相关疾病药物的重要靶标。ＰＰＡＲ 糖尿病药物，其中曲格列酮（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）因严重肝 激动剂类药物在近年得到广泛的开发，但因最早发 毒性已于２０００年退出市场，罗格列酮（ｒｏｓｉｇｌｉｔａ 现的ＰＰＡＲ 激动剂在实验动物上的致癌性问题， α