NF-κB在肿瘤研究中的最新进展.doc

NF-κB在肿瘤研究中的最新进展 周卫1 张羽2 四川中医药高等专科学校 四川 绵阳 621000） 四川省绵阳市中心医院肿瘤科 四川 绵阳 621000) 摘要：转录因子核因子-κB广泛存在于各类细胞，在许多疾病中发挥重要作用，尤其是在恶性肿瘤中的角色得到广泛关注。已发现其在大肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展及转移中有着重要作用，且发现一些药物可通过干预NF-κB发挥效应，抑制恶性肿瘤的发展，一些药物已经用于治疗部分恶性肿瘤。 关键词：核因子-κB；肿瘤；发生；治疗 核因子-κB（nuclear factor κB ,NF-κB）是一类哺乳动物转录因子家族的总称，在人类的许多疾病中发挥重要作用，从发现至今吸引众多学者的目光。它能影响细胞的去分化和增殖，活化的NF-κB与抑制细胞凋亡、血管生成蛋白的表达以及致癌作用密切相关[1]。随着研究的深入，人们获取了大量关于NF-κB在肿瘤发病机理的信息，并运用于肿瘤的临床治疗当中。现就该领域的最新进展作一阐述。 1.NF-κB的简介 研究[1]发现NF-κB广泛存在于各类细胞中，现在已知的NF-κB家族有五个成员，包括：p50/p105 (NF-κB1),p52/100 (NF-κB2), c-Rel, p65 (RelA)和Rel-B，它们能两两结合成同源性或异源性二聚体，以P50/P65异源二聚体，NF－kB胞浆抑制性蛋白质结合形成无活性的复合物激活过程是通过磷酸化抑制性蛋白使其构象改变而从NF－kB脱落，使得NF－kB得以活化。活化的NF－kB进入细胞核，与DNA接触，基因的。David等[2]发现CRC在肿瘤浸润的前缘、中心和正常的粘膜层中NF-κB基质细胞源性因子1（Chemokine (C-X-C motif) ligand 1, CXCL1）NF-κB的靶基因上调，因而他们认为NF-κB信号下游的靶点与CRC的浸润和进展有关，阻断NF-κB信号通路可能对治疗散发的CRC有效。高表达于CRC肿瘤细胞的神经细胞粘附分子L1CAM（L1）Gavert等[3]发现，L1与艾兹蛋白结合并介导IkB的磷酸化，并且在CRC细胞的近膜区域存在L1、艾兹蛋白及IkB的复合物，L1、艾兹蛋白和磷酸化的p65存在于CRC组织浸润的前缘，说明L1介导的NF－kBCRC进展的主要途径。 可见，以各种方式抑制NF－kBCRC的重要手段。贝壳杉烷二萜类化合物是一类对多种癌细胞有细胞毒性的物质，其效应的发挥是通过抑制NF－kBInflexinol是一中新近发现的贝壳杉烷二萜类化合物，研究发现[4]，该药通过直接对NF－kB p50NF－kBGSK - 3）是活化NF－kBGSK – 3的活化使NF－kB 2.2 NF-κB与肝胰肿瘤 肝细胞癌是一种高致命性恶性肿瘤，Ma等[6]研究发现，天然的Akt/NF－kBarsenic trioxide, ATO）抑制人类肝癌细胞株增殖、诱导其凋亡的能力，还能抑制裸鼠模型肿瘤的生长和血管发生，因而，染料木黄酮联合ATO有望成为治疗肝细胞癌的一种新方案。脱羟基环氧醌霉素(Dehydroxymethylepoxyquinomicin, DHMEQ)这种NF－kBNF－kBNF－kBRNA下调NF－kBp56亚基，并与吉西他滨联用可抑制胰腺癌细胞的生长，其机理是抑制NF－kBbcl2（抗细胞凋亡）、cyclin D1（肿瘤的诱发和增殖）、VEGF（血管生成）并激活caspase-3(促细胞凋亡)的表达[8]。Wang等[9]发现双氢青篙素也能使NF－kBGSK – 3抑制能使NF－kBRas是一种原癌基因，在鸟苷酸置换因子作用下，无活性的ras-GDP可转变为有活性的ras-GTP，通过启动信号转导中的MAP激酶途径，参与细胞增殖、分化。该基因在人类癌细胞中常发生突变Ras效应途径（ERK 和AKT）促进前列腺癌的发展。DAB2IP参与的癌基因-抑癌基因级联能同等激活Ras和NF－kB，（MMP-9）NF－kBMMP-9表达所必需的[12]。最近有研究[12]发现高表达的多配体聚糖-1可调节NF－kBNF－kBMMP-9的表达，这都有助于增强子宫内膜癌的侵袭性，因此，抑制NF－kBWang[13]等发现在乳腺癌细胞株MCF-7中，野生型P53能显著抑制乳腺癌耐药蛋白的活性并增加癌细胞对米托蒽醌的化学敏感性,但突变型P53仅有很弱的抑制作用。野生型P53的这种效应正是通过抑制NF－kBα,25-二羟维生素D3能抑制他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的生长和NF－kBNF－kBNF－kB p65参与的信号通路从而保护癌细胞免于凋亡，NF－kB