浙江大学医学免疫学经典课件免疫15免疫耐受.ppt

人群中有一个疾病称之为APECED.是由于AIRE的突变引起。 * * Aire的蛋白质结构特征如图所示，表达特征如右图。但是其如何行使转录因子的功能尚不清楚。 * AIRE研究是另一个免疫学研究的案例。 * * 外周免疫的必要性：1).有些自身抗原未能在胸腺中表达；2).阴性选择的不完全性：中低亲和力克隆在一定的情况下能被激活。 * 外周免疫是指成熟的外周细胞如果识别自身抗原，能通过外周的一些机制失活，或被清除掉。 * 免疫忽视：1）自身抗原浓度低，免疫原性弱；②某些自身抗原不能被APC加工处理和递呈；③生理性屏障（血脑屏障） * 一旦自身抗原被免疫系统识别，能通过三种不同的方式实现耐受。 * 第一种是克隆无能。克隆无能是指在只有第一信号而无第二信号时，细胞信号传导途径早期中断，细胞不能充分活化的状态。对自身抗原而言 ①多数组织细胞表达自身抗原，但不表达共刺激分子。 ②不成熟DC提呈自身抗原，也不表达协同刺激分子。 * 持续性地激活能诱导表达Fas和FasL。 * FasL和Fas的作用可以发生在细胞之间，也可以发生在同一个细胞上。 * Fas或FasL的缺失都会导致免疫系统过度活化和自身免疫性疾病。 * 在人群中有一类因为Fas突变而导致的自身免疫性疾病病人。 * 调节性T细胞的调控已经在上一节课中介绍。 * * * * 调控免疫耐受在临床上的意义。 * 免疫反应或耐受受到抗原因素的影响. * 增强免疫耐受的方法：详见书本 * 建立免疫耐受的方法 以降低机体的免疫反应性和使免疫原成为耐受原是两种主要思路：1.改变抗原进入机体的途径； 2.输注供者的骨髓和血细胞：3.诱生免疫调节性细胞；4.应用自身抗原肽拮抗剂 * * * * * 免疫耐受是一个主动的反应。在概念上要与免疫缺陷和免疫抑制区别开来。免疫缺陷是指整个免疫系统对病原体或者抗原反应的缺损或缺失。常见于遗传性疾病或者艾滋病毒的感染。 而免疫抑制是指免疫系统的功能在一个整体上的下降，一般多见于用免疫抑制剂对免疫反应的阻断。 * 天然耐受又称之为自身耐受，是指免疫系统能区分出这个抗原是否是自身，并且对自身抗原不响应。这是免疫系统实现其区分“自我”与“非我”的一种方法手段。 * 获得性免疫耐受也称之为诱导性免疫耐受，指的是在一定条件下，可以人为地诱导免疫系统对某个特定抗原的不响应。在临床上，可以用于预防免疫排斥。 * 免疫耐受的概念最早由科学家Ray Owen发现。异卵双生的小牛共用一个胎盘，因而在其血液中有对方的血细胞。虽然对方的血细胞含有不同的单体型，但是却能在对方体内共存而不被排斥。 * 更有甚者，在这种双胞胎之间成年后能够实现皮肤移植。而在一般情况下，不同单体型之间的皮肤移植会迅速地被排斥掉。 * 根据Owen观察到的现象，Burnet提出了免疫耐受形成的理论。他认为，个体在胚胎期免疫系统发育过程中接触到的抗原，会被免疫系统识别为自身抗原。免疫系统就会对这些抗原耐受。 * * 而Medawar用实验证实了这一理论（详见课本）。 * 原始文章，chimeric小鼠的照片。 * 1960年诺贝尔奖。 * Medawar给Owen的信。 * * * 早期的理论是用克隆清除来解释的。首先是将免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受。中枢耐受是指T、B细胞在中枢免疫系统骨髓和胸腺发育过程中获得的tolerance，其理论的根本点是clonal deletion。既是指T,B细胞发育过程中，如果它表达的TCR或BCR能够和自身抗原特异性地结合，就能被清除，而只有那些和自身抗原不起反应的克隆才能被释放到外周。 但事实上，耐受的形成机制远远比这个模型要复杂。我们先来看中枢耐受。由于中枢耐受发生在淋巴细胞发育的过程中，我们以T细胞为例先来看一下。T细胞在胸腺中发育。过程前面章节应该已经叙述…。在DP阶段发生的两个时间是实现中枢免疫耐受的关键。 * 阳性选择是指胸腺T细胞在发育过程中，所经历的第一个选择，是指双阳性T细胞所表达的T细胞受体必须能和自身的MHC分子相结合，才能进一步分化，如果它不能和自身MHC相结合，就会走向凋亡。阳性选择有两个功能，其一是保证了所有的TCR都特异性识别MHC分子，同时决定了T细胞向cd4+或者cd8+分化的方向。TCR与MHC I类分子结合的细胞分化为cd8细胞，而表面TCR与MHC II类分子结合的细胞发育为cd4+ T细胞。 * 那么，对自身耐受是如何实现的呢，当前的理论认为，T细胞在经历了阳性选择之后，会经历第二次的阴性选择。阴性选择的过程是指这些带有和自身抗原MHC结合的TCR的细胞，将再次和胸腺中递呈的自身MHC-抗原复合物相互作用。那些和自身抗原—MHC有高亲和力的克隆能够被清除，只留下对自身抗原有低、中亲和力的克隆。 *