cep认证答疑.pdf

最新欧盟CEP 认证相关答疑——汇总 解答者：EDQM 的认证部官员Thomas•Hecker先生和Fiona•McLeod女士 1.问：如果已做过一个工艺验证，有关杂志标准为已知杂质≤0.15%，未知杂质≤0.1%，在CEP 审评过程中，由于计量2g ，EDQM 要求将杂质（包括已知未知）限度降低到ICH Q3A 要 求的≤0.05%，原来验证过的工艺能生产出50%的样品符合新的限度要求，那么，此工艺还 需要再进行验证生产出100%的样品都符合杂质 ≤0.05%的要求吗？还是可以维持原来的工 艺验证，挑批次符合CEP 要求，其余批次符合其他市场的质量要求？ 答：因为是日服最大剂量，有些制剂产品的日服最大剂量在低于2 克以下的话，那么，有些 批次未知杂质在0.05% 以上，从市场角度来说，可以销售。这是品种问题。但是从GMP 角 度来说，想把药品的杂质降到0.05% 以下，可能涉及到最后一步引入了再次精制过程。如果 是这样，这个工艺是需要全部验证的。 2. 问：容易被Ⅰ类溶媒所污染的溶媒在日常使用及检测过程中应注意哪些问题，如丙酮、甲 醇？ 答：建立适当的限量进行控制，或者证明成品当中Ⅰ类溶媒不存在，没有检测出来。 3. 问：我们再申报资料中对产品杂质A 提出了不超过0.3% 的限度（杂质A 已经列在药典专 论的杂质列表中了，而且专论对于单个杂质的限度是NMT0.5% ），但是再获得的证书上并 没有列出这个NMT0.5% 的限度。我们想知道，0.3%和0.5%，哪个是批准的限度?我们可以 把杂质A 含量高于0.3%的产品作为CEP 产品出售吗？ 答：通常来说，在CEP 证书上，如果已经出现在欧洲药典的杂质清单上的杂质，不会在CEP 证书上出现。除非控制欧洲药典列出杂质的方法跟药典方法不一致，方法不同可能限度就不 一样，检测的结果也不一样。在这种情况下，就会把已列出杂质列在CEP 证书上。 4. 问：某产品长期稳定性实验只做了25 ℃±2 ℃，请问如何确定储存温度？ 答：EU 有明确规定，如果要申请复验期，你只提供长期稳定实验的数据，也就是25 ℃下的 数据，一般是不会批准复验期的。如果申请复验期，必须提供加速稳定实验数据。在这种情 况下，我们建议长期和加速都要做。 5. 问：如何确定哪些化合物具有警戒结构？ 答：没有办法给一个绝对的答复。但是可以买一些软件，含有这种分析的。 6. 问：干菌丝适合做起始物料吗？ 答：目前为止没有听说过。不好界定是什么物质。请看一下ICH 一系列的指导文件，对于 这一类物料的生产有明确说明，这个GMP 是从工作细胞库的维护开始的，作为起始物料。 7. 问：半合成产品，起始物料为植物提取物，经过五步合成。那未指定杂质应定为0.1%吗？ 即须符合GM2034 吗（合成路线较长）？另起始物料成分复杂，应如何定标准？ 答：GM2034 是适用的。因为从植物提取物开始进行五步合成，这个合成路径已经很长了。 如果日服最大剂量低于2g ，应该是0.10，如果高于2g ，应该是0.05 。应该适用这个标准。 起始物料确实成分十分复杂，变数也很多，希望提供尽量多的信息。虽然第一步不好控制， 后面的过程控制得紧一点，也可以接受。 8. 问：如何对一类溶剂和起始物料合成中用到的一类溶剂时使用进行合理性说明，具体是哪 些内容？ 答：首先，要区分这个一类溶剂确实是作为溶剂使用，还是作为合成的反应物使用。有的时 候需要用苯作为起始物料，应做严格的界定——到底是溶剂还是起始物。如果是作为物料， 那么苯的使用不可避免。如果不是作为溶剂使用，再合成的途径中没有办法取代它。如果是 作为反应物料使用，就一定要说清楚。如果确实是作为溶剂使用，那么就要说清楚为什么一 定要选择苯一类溶剂作为溶解物料的溶剂。 不管怎样，都要有良好的说明来证明一类溶剂的使用，都要证明最后的限量和水平。比如， 起始物料、中间体和成品当中是否有或是没有。当然，最终成品种是否含有这种一类溶剂是 取决于合成途径，如果合成途径很长，可能成品中就不含。但是有可能在最前面出现的溶剂， CEP 证书上是要求控制的。如果没有进行合理性的说明，就要使用一类溶媒，那样是不会 接受的。 9. 问：我们是同一个生产线、同一个设备、两个工艺，一个是CEP 工艺，一个是国内工艺。 在做设备确认时，只是在做国内工艺验证前做了设备确认，如果欧盟来检查，是否认可国内 工艺验证时做的设备确认？ 答：不管是什么，都会要求设备确认。比如设备的范围和参数，如果在做国内工艺验证仅仅 考虑了国内标准，以温度为例，如果国内和CEP 温度的范围不同，且只做了国内工艺的设 备确认