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有机定位效应在药物合成中的应用 　　摘 要：在药物合成中，选择合成路线时，定位效应是必须考虑到的因素，由于不同的定位基所得的合成产物在某种程度上有很大区别，所以要特别注意不同定位基产生的不同效果。本文详细阐述了定位效应的作用，药物合成与定位效应的关系，以及定位效应如何应用于药物合成等方面的内容。 　　关键词：定位基 定位效应 药物合成 合成路线 　　中图分类号：O621 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2013）05（c）-0000-00 　　作者简介： 　　焦润（1993-），男，汉族，河北赵县人，现就读于天津农学院2011级动科系本科生。 　　范书丽（1990-），女，本科学生，河北深州人，河北廊坊师范学院？应用化学专业。 　　由于苯环上的12个氢是等同的，所以它的一元取代物只有一种。而一元取代苯再进行亲电取代反应时，下一个基团进入的位置就有三种情况：邻位、间位和对位。实验结果表明，这三个不同位置被取代的概率不相等，第二个取代基进入的位置主要由一元取代苯上所带的那个基团的性质所决定，这种决定方式就是定位效应。 　　根据大量实验结果证明，可以将一些常见的基团按其定位效应分为两类，一类是邻、对位定位基（也称第一类定位基），另一类是间位定位基（也称第二类定位基）。 　　一般地，邻、对位定位基是推电子基团（卤素除外），可使苯环上邻、对位电子云密度增加，有利于亲电取代反应，同时有使苯环活化的作用。间位定位基都是吸电子基团，均使苯环钝化，在间位上具有较大电子云密度，有利于间位发生亲电取代。 　　依据定位效应，还可以预测主要的三取代物。二元取代苯的苯环已有两个取代基，当两个取代基位于互相加强定位效应的位置时，第三个取代基的位置可根据已有取代基的定位效应确定。当两个取代基定位效应发生矛盾时，其确定规律为：（1）强烈活化基团的定位能力胜过钝化基团或弱的活化基团，主要基团定位能力顺序：—NH2，—OH—OR，—NHCOR苯基，甲基间位定位基；（2）两个均为钝化基团时，由致钝能力强的决定；（3）两个基团互相处于间位时，其间的位置由于空间位阻，极少发生取代。 　　综上所述，定位效应主要有两大作用，一是预测反应所得的主要产物，二是能指导合成路线，既能获得较高产率，又可避免复杂的分离过程。 　　药物合成是属于有机合成的范畴。药物合成中涉及的卤化、硝化、磺化、重氮化、氧化、还原、消除、烷基化、酰基化、缩合和重排等反应中，卤化、硝化、磺化、烷基化、酰基化、重排等反应均可能涉及到定位效应。 　　从而定位效应是贯穿于药物合成路线中的，二者的关系也是密不可分的。先从简单的例子说起，比如由苯合成对氯苯甲酸，由于合成产物的苯环上的两个取代基处于对位，而且羧基是间位定位基，由于考虑到反应的产率以及烷基的定位效应，所以选择先将苯烷基化变为甲苯，再进行氯化，最后进行氧化变为羧酸。这个例子说明烷基苯进行氯化时可以考虑定位效应，氯上到对位后以便反应继续进行。如果先上氯，虽然氯能上对位，但是它是致钝基团，氯苯再进行烷基化就更困难了，不利于反应继续进行。 　　再如由甲苯合成2-氯-4-硝基甲苯。可以用甲苯先进行磺化反应，升高温度产物以对位居多，再用对位产物进行氯代，再在酸性条件下脱去磺酸基，最后进行硝化反应得到产物。分析一下，磺酸基作为临时占位基团起到了提高产率的作痛，由于硝基的定位效应与苯环上取代基的双重定位作用，得到产物的产率也较高。 　　下面通过一些药物的合成过程来具体分析定位效应在其中发挥的重要作用。 　　有一种药物叫对氨基水杨酸钠，这种药物的合成过程中，有几步需要定位效应来辅助进一步的合成。大致合成过程如下：首先以甲苯为原料，然后以浓硝酸和硫酸共热，得到对硝基甲苯，然后再和发烟硫酸反应，得到2-甲基-5-硝基苯磺酸，再与NaOH反应得到2-甲基-5-硝基苯磺酸钠，然后加热得到2-甲基-5-硝基苯酚钠，再与CH3I反应得到2-甲基-5-硝基苯甲醚，然后被酸性高锰酸钾氧化为2-甲氧基-4-硝基苯甲酸，再与Fe和HCl反应得到2-甲氧基-4-氨基苯甲酸，再与HI反应得到2-羟基-4-氨基苯甲酸，最后与NaHCO3反应得到对氨基水杨酸钠。 　　分析一下此药物的合成路线中有几步是定位效应起的作用。首先由对硝基甲苯与发烟硫酸反应得到2-甲基-5-硝基苯磺酸这步中，苯环上已有甲基和硝基两个取代基。由于甲基是邻、对位定位基，硝基和磺酸基是间位定位基，因为甲基的对位已被硝基占领，所以磺酸基只能上邻位。而硝基是间位定位基，所以在甲基两边的位置上任何一个就可以，从而确定了磺酸基应该取代的位置是在甲基的邻位。 　　再比如有一种药物是β-受体阻断剂塞利洛尔的合成，对氨基苯乙醚与N，N-二乙胺基甲酰氯作用，生成N-酰化物，降低了氨基的邻、对位定位