医学遗传学-线粒体遗传病.pptVIP

mtDNA仅编码13种多肽，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。 阈值效应(threshold effect) ：当突变mtDNA增加时，线粒体中ATP产生减少，低于维持整个组织器官正常功能所需要的最低值时，临床症状即会表现，且ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越为严重。 一个细胞的mtDNA 有多重拷贝，一个线粒体编码基因的表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型 mt DNA 的相对比例，仅当突变型达到一定阈值时，病理特征才能表现出来。 线粒体疾病是由于各种原因使mtDNA或/和nDNA发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。 本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是脑、骨骼肌及心肌、肝、肾、内分泌腺体等。 Leber 遗传性视神经病 (Leber hereditary optic neuropathy, LHON) 临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在20～30岁发病，男女病人比例5:1。 临床表现为视物模糊，几个月内出现无痛性、完全或接近完全的失明；通常双侧受累；视神经和视网膜神经元退化；周围神经退化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力降低。 KSS综合征 临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，痴呆和糖尿病。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。 1、mtDNA的结构特点与遗传特征是什么？ 2、mtDNA突变的主要类型有哪些？ 3、基本概念： 母系遗传、复制分离、异质性、阈值效应 MERRF (Myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber) MERRF综合征 临床症状 骨骼肌活检可见 RRF 伴有失控的肌阵挛性癫痫(周期性抽搐)。 多见于儿童，有家族史。小脑共济失调、肌细胞减少、轻度痴呆、耳聋、脊神经退化等。 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病 一、线粒体DNA的突变类型 2. 蛋白质生物合成基因突变 (一) 碱基突变 1. 错义突变 (二) 缺失、插入突变 KSS 综合征多为 mt DNA 缺失 患者眼外肌慢性进行性瘫痪 第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病 一、线粒体DNA的突变类型 2. 蛋白质生物合成基因突变 (一) 碱基突变 1. 错义突变： (二) 缺失、插入突变 (三) mtDNA拷贝数目突变 Leber遗传性视神经病(LHON) MERRF综合征 KSS 综合征 这类突变较少 作业与思考题 * * 第五章 线粒体遗传病 1894年，首次发现 1897年，正式命名为线粒体(mitochondria) 1894年，首次发现 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列—剑桥序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变 1894年，首次发现 1897年，正式命名为线粒体 (mitochondria) 第一节 mtDNA的结构特点和遗传特征 一、mtDNA的结构特点 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 人mtDNA是一个长为16,569 bp裸露的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。 D-loop 一、mtDNA的结构特点 mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。 D环区包括mtDNA重链复制起始点、重轻链转录的启动子、保守序列。 D-loop 一、mtDNA的结构特点 人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。 一、mtDNA的结构特点 H链 L链 多肽链 12种 1种 rRNA 2种 tRNA 14种 8种 数目： 不同类型细胞中差异较大。 哺乳动物: 肝细胞中2000个左右 肾细胞中300个左右