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第八章 抗生素(Antibiotics) 定义 抗生素是微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或化学合成的相同结构或结构修饰物，在低微浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用。 共生拮抗 ——自然现象，进化产物。 分类——不同的目的和需要 根据抗生素的生物来源 根据抗生素作用对象分类 根据抗生素化学结构分类 根据抗生素作用机制分类 根据抗生素的生物来源 细菌： 多肽类抗生素、多粘菌素、（短）杆菌肽。 真菌： 青霉素、头孢菌素、灰黄霉素。 放线菌： 数量多范围广，四环素类，大环内酯类， 氨糖类。 植物： 黄连素、常山碱、白果酸等。 动物： 红血球素、鱼素等。 根据抗生素作用对象 抗G+菌： 青霉素、万古霉素、杆菌肽、林可霉素。 抗G-菌： 链霉素、多粘菌素等。 广谱： 四环素类、头孢类、红霉素、氯霉素、卡那霉素。 抗真菌： 制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素等。 抗肿瘤： 丝裂霉素、博来霉素、阿霉素等。 抗病毒：抗原虫 阿糖腺苷、他利霉素、盐霉素、阿弗米丁 抗结核分枝杆菌： 链霉素、环丝氨酸、利福霉素等。 根据化学结构分类 β-内酰胺：青霉素类、头孢类、棒酸类、单环β-内酰胺类 四环素类：四环素、金霉素、强力霉素等。 氨糖类：卡那霉素、链霉素、庆大霉素、西素米星等 大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。 多烯大环类：制霉菌素、两性霉素B等。 聚醚多肽类：多肽菌素、放线菌素、杆菌肽等。 苯烃基胺类：氯霉素、甲砜霉素等。 蒽环类及其它：阿霉素、磷霉素、环丝氨酸等。 根据抗生素作用机制分类 抑制细胞壁合成：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素。 影响细胞膜功能：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B等 抑制和干扰蛋白质合成：四环类、氨基糖苷类、大环内酯类 抑制细胞核酸合成：利福霉素类、丝裂霉素、博来霉素等。 抑制细菌生物能：竹桃霉素、短杆菌素。 耐药性 1）突变产生（天然）耐药性——染色体遗传基因介导的耐药。 2）质粒介导（获得）耐药性。 天然耐药性——X射线、氮芥等物理、化学因素诱发突变。 遗传基因DNA自发变化，此种情况为多。 基因突变率极低，每分裂105～109代才有一次突变出现。 突变产生的耐药性一般只对一种或两种类似的药物耐药，且比较稳定。其生长、分裂变慢，与其他细菌的竞争力减弱，在临床上居次要地位。 2.质粒介导的（获得）耐药性 耐药质粒分——结合型(conjugative plasmid)和非结合型(nonconjugative plasmid)两种。在微生物间通过转化(transformation)、转导(transduction)、接合(conjugation)、易位(translocation)或转座(transposition)等方式转移。 转座方式可使耐药因子增多，是造成多重耐药性的重要原因，并易于传播，在临床上占有重要的地位。 质粒是染色体外的DNA，耐药质粒广泛存在于革兰阳性菌和阴性菌中，几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，通过耐药质粒传递的耐药现象最为常。 细菌对抗生素的耐药机制 产生水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素使之失去生物活性； 抗生素作用的靶位突变使抗生素无法发挥作用或与抗生素的亲和力下降； 细菌细胞膜渗透性的改变，或其他有关特性如细菌菌膜（biofilm）的形成，使抗生素无法进入胞内； 依赖于能量的主动转运（主动外排，active efflix）机制，即能够将已经进入胞内的药物泵出胞外。 β-内酰胺类抗生素（β-Lactam Antibiotics） 定义——分子中含有β-内酰胺环的抗生素 青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、青霉烯类、碳青霉烯类及β-内酰胺酶抑制剂。 开发最早、品种最多、临床应用最广、研究最活跃。 抗菌作用机理 与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 2. 激活细菌自溶酶。 耐药机制 1. ?-内酰胺酶的水解机制 2. ?-内酰胺酶的牵制机制 3. PBPs发生改变 4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变 5. 细菌自溶酶减少 抗菌作用影响因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的亲和力 可供化学修饰的部位 构效关系 1、酰基α位连接吸电子基团－耐酸 2、引入空间位阻大的基团，可保护β-内酰胺环免遭酶的水解 酰基α位引入亲水性极性基团 分子极性 ，细胞膜的通透性 ，易于透过G-菌的细胞膜，成为广谱青霉素， 杂环替代苯环抗G-菌活性增强。 二、头孢菌素类（Cephalosporins） 基本骨