第十章.药物对血液系统的毒性作用.pptVIP

* 第十章药物对血液系统的毒性作用 血液的组成：血浆和血细胞 血液系统的主要功能： 1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等） 2）缓冲功能 3）参与生理性止血功能和机体防御功能 第一节 血液系统的组成和血细胞的生成 血细胞的生成 1.造血器官：骨髓 2.造血过程（图3-1、图3-2） 图3-1 血细胞生成模式图 淋巴细胞库 多能干细胞库 原红细胞 原粒细胞 原巨核细胞 血小板 （200-400）×109/L 红细胞 ♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L 网织红细胞 白细胞 （5.4×109/L~ 9.1×109/L） 从骨髓中释放 图3-2 血液形成（1） 白细胞 吞噬细胞 粒细胞 中性粒细胞 （4.3×109/L） 嗜酸性粒细胞 （0.2×109/L） 嗜碱性粒细胞 （0.07×109/L） 单核细胞 （血液） 巨噬细胞 （肝、脾、骨髓） 淋巴细胞 T细胞 （胸腺， 细胞免疫） B细胞 （骨髓， 体液免疫） 图3-2 血液形成（2） 1.概念 药物对血液的形成和功能的影响 ①红细胞的携氧功能 ②红细胞、白细胞和血小板的生成功能 第二节 药物的血液毒性 2.内容 对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制 三、对红细胞的直接毒性作用 基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血 ——红细胞运输氧能力降低 红细胞毒性作用 高铁血红蛋白血症 溶血性贫血 巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血 毒物引起的低氧血症 （一）高铁血红蛋白血症 高铁血红蛋白形成：Fe2+→ Fe3+ 高铁血红蛋白≥1% 毒性：不能与氧可逆性结合 分解血红蛋白血红素成几个亚单位，与血浆清蛋白形成色素和高铁清蛋白 伯氨喹诱发的高铁血红蛋白血症机制 （ G-6-PD缺乏者）： 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖-6-磷酸盐 GSSG GSH Fe3+ Fe2+ G-6-PD 谷胱甘肽还原酶 NADP NADPH 伯氨喹 高铁血红蛋白血症 （二）溶血性贫血 1.免疫性溶血 2.氧化溶血 硫化血红蛋白：体内外没有外源性血红蛋白或色素硫产生的异常血色素 原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西汀 非那西汀 2）出现异常血红蛋白M或H 血红蛋白M病——珠蛋白链氨基酸变异，影响血红蛋白结构和功能 血红蛋白H病——包涵体结合在红细胞膜上，使膜对阳离子通透性发生改变，对氧化应激敏感 伯氨喹诱发的氧化溶血机制（ G-6-PD缺乏者）： 6-磷酸葡萄糖 6-磷酸葡萄糖酸盐 GSSG GSH Fe3+ Fe2+ G-6-PD 谷胱甘肽还原酶 NADP NADPH 伯氨喹 高铁血红蛋白血症 3）G-6-PD缺乏患者 巨幼红细胞性贫血：干扰叶酸、维生素B12吸收和利用 铁粒幼红细胞性贫血：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。 （三）巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血 一氧化碳中毒 竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合 CO与血红蛋白结合力是氧的200-250倍以上 （四）毒物引起的低氧血症 氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。 三、骨髓抑制 骨髓抑制（bone marrow suppression） 根据时间分类：可逆性与永久性 临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。 拓扑替康血液毒性发应观察与研究 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制 TP：拓扑替康 NP：去甲长春花碱 HP：羟基树喜碱 CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：稳定 PD：进展 粒细胞减少症 1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松 2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素 三、对白细胞的毒性 药源性白血病 引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等 血小板减少症 1）血小板生成减少：骨髓抑制——肿瘤化疗药 2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂 再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。 （四）对血小板及止血功能的影响 出血性疾病 抑制凝血因子合成 灭活凝血因子 促进纤维蛋白溶解 一、血细胞的生成 二、对红细胞的直接毒性作用 高铁血红蛋白血症