第四章药物对免疫系统的毒性作用.pptVIP

(三)对药物自身免疫反应 1．甲基多巴 用药个体免疫系统的靶位是血小板和红细胞。 可检测到抗血小板抗体， 可检测到红细胞抗体， 2．肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺 表现为系统红斑狼疮样综合征。 可检测到对DNA的抗体， 对肼屈嗪和异烟肼的研究显示，抗原决定簇是髓过氧化物酶。使用这些药物的个体产生的免疫球蛋白抗髓过氧化物酶，DNA呈现对普鲁卡因胺抗原决定簇 3．氟烷 可导致自身免疫性肝炎， 病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝蛋白)到一定程度，使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症。 第三节 临床检测免疫毒性试验 (1)免疫球蛋白值； (2)T细胞和B细胞值； (3)皮肤变态反应； (4)体外试验； (5)免疫抗核抗体分析。 第四节 实验动物检测免疫毒性试验 1．动物的选择 毒理学研究中多应用纯系大鼠 2．年龄 子宫内胚胎或新生动物染毒，可观察药物是否影响发育中的胸腺； 3．给药剂量、时间和途径 连续14—30天， 4、小鼠免疫毒性检测方案 * 在免疫系统对一种抗原产生反应之前，它必须能够识别该抗原。这需通过抗原递呈过程来完成。巨噬细胞是主要抗原递呈细胞，其他细胞如B淋巴细胞等也可递呈抗原。 抗原递呈细胞把抗原消化成小片段。这些片段被主要组织相容性复合物分子包被，分散在细胞膜表面。然后有抗原片段的主要组织相容性复合物部位与称为T细胞受体的T淋巴细胞表面的特殊分子相结合。T细胞受体与主要组织相容性复合物上片断的配合与钥匙和锁的匹配相似。 T淋巴细胞有两种主要亚基，分别与两类主要组织相容性复合物结合。具有CD8分子的亚基与MHC-Ⅰ类分子结合，具有CD4分子的亚基与MHC-Ⅱ类分子相结合。 T淋巴细胞如何识别抗原 T淋巴细胞是免疫监控系统的一部分。它们帮助识别异己的抗原。抗原必须被递呈给淋巴细胞才能被识别，这里给出示意图。 1．机体循环中的抗原有一个T淋巴细胞不能识别的结构。 2．抗原递呈细胞(如巨噬细胞)吞噬抗原。 3．抗原递呈细胞中的酶将抗原破坏成碎片。 4．一些抗原碎片与主要组织相容性复合物连接并散在分布于细胞膜表面。 5．T细胞受体识别抗原碎片连接的主要组织相容性复合物，并与之结合。 * 存在于正常人和动物新鲜血清和组织液中的特异性体液杀菌物质。其化学成分是一组具有酶活性的免疫球蛋白，约占血清球蛋白总量的10％。早期免疫学研究发现，在免疫溶血反应及溶菌反应中，该物质是必不可少的，故称为补体。近年的研究证明：补体由11种血清蛋白组成，按其发现先后，分别被命名为C1……C9。其中C1又由Clq、Clr、Cls3个亚单位组成，统称为补体系统。在体内，补体系统各成分以酶原形式存在于血清中，只有被激活后成为一系列的酶，才具有溶菌、溶细胞的免疫活性。已知补体的激活途径有二：一是早期发现的经典途径，又称C1通路；二是近年发现的替代途径，又称C3旁路。 补体系统被活化后，具有溶菌、溶细胞现象，并可促进吞噬细胞的吞噬作用，还可使肥大细胞脱颗粒、释放组织胺等。导致血管通透性增高、产生炎症反应。有利于将杀菌因素和吞噬细胞集中到炎症部位，将免疫复合物清除。但在这一过程中常可导致自身组织的损伤。 * 药物毒理学 第三章 药物对免疫系统的毒性作用 第一节 免疫应答的生物学基础 药物对免疫系统的毒性作用 可将整个系统分成3个组织层次： ①中枢免疫系统 ②外周免疫系统 ③免疫细胞 (一)免疫器官 1．中枢免疫器官 骨髓 胸腺：驯化T细胞 淋巴干细胞 {双阴性(CD4-／CD8-)} →双阳性细胞(CD4+／CD8+) →单阳性(CD4+或CD8+)细胞（成熟的T细胞 ） 2．外周免疫器官 淋巴结 脾 黏膜相关淋巴组织 ：局部免疫作用 其一是滤过和净化作用 其二是免疫应答场所 储存和过滤作用 免疫应答 分泌体液因子，合成补体 (二)免疫细胞 可分为三大类： 第一类为在免疫应答过程中起核心作用的免疫活性细胞，即淋巴细胞； 第二类为免疫应答过程中起辅助作用的单核—巨噬细胞； 第三类则为单纯参与免疫效应的其他细胞。 1．T细胞 (1)T细胞表面标志： TCR-CD3复合分子、CD4+、CD8+ (2)T细胞亚群： 辅助性T细胞(TH)： CD4+ T细胞活化巨噬细胞、Nk细胞，增强他们吞噬或杀伤功能 细胞毒性T细胞(Tc) ： CD8+ T细胞 抑制性T细胞(Ts)： 抑制免疫应答 2．B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞。 3．其它细胞 自然杀伤细胞：NK细胞对多种肿瘤细胞有迅速杀伤和溶解作用。 裸细胞：又称为无标志淋巴细胞，在抗体依赖细胞介导的细胞毒作用上是活跃的。 巨噬细胞：这些细胞与异物接触时则进行吞噬，成为活化的巨噬细胞。这些细胞富含