CML的治疗.docxVIP

CML治疗的目的是控制血液学和遗传学异常、消除症状、最大限度地延长生存。　　4.1 达沙替尼　　施达赛（达沙替尼）是第二代酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML)慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。 　　达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6～0.8nmol的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。 　　体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区突变、激酶包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通路，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在此纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶 　　在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同事延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。 　　4.2 酪氨酸激酶抑制剂 　　既然酪氨酸激酶在CML的发生中起了关键作用,抑制其活性成为CML治疗的一个新途径。目前已经合成了较特异的abl酪氨酸激酶抑制剂，即STI-571（伊马替尼，格列卫）[11]。伊马替尼是2-苯氨嘧啶衍生物，它可以选择性地阻断ATP与Abl激酶结合位点,有效地抑制bcr-abl激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活,进而阻止了一系列的信号传导。伊马替尼也抑制c-kit(干细胞因子)和PDGFR(血小板衍化生长因子受体)的酪氨酸激酶活性[12]。实验表明，伊马替尼不杀伤bcr-abl- 细胞，只杀伤bcr-abl+ 细胞[11,13]。该药选择性抑制CML患者粒细胞-单核细胞集落形成单位(CFU-GM) 和爆式红系集落形成单位(BFU-E)的生长[13]，使骨髓或外周血单个细胞半固体培养中集落形成率降低92%～98%，对正常集落的形成没有影响[11,14]。伊马替尼通过抑制bcr-abl活性，使得参与细胞周期、粘附骨架形成等生理过程的多种基因转录发生改变，引起bcr-abl+ 细胞分化、凋亡[15]。 　　4.3免疫治疗 　　机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面，对CML主要以细胞免疫为主。CML对免疫治疗有效，包括INF-α、造血干细胞移植和供者淋巴细胞输注(DLI)，其机制为T细胞和其他免疫效应因子的参与[16]。INF-α通过和细胞膜受体结合，激活大量信号传导途径，调控相应基因转录，抑制白血病细胞增生、促进凋亡。另外干扰素还可通过免疫调节，增加染色体阳性细胞HLA分子的表达量，结合的白血病肽段可更有效地被抗原呈递细胞和T淋巴细胞识别，增加NK细胞和细胞毒性T细胞功能，从而杀伤白血病细胞[17]。 　　4.4 造血干细胞移植 　　异基因造血干细胞移植能根除Ph+ 克隆,恢复正常造血,使大部分CML患者真正达到治愈。因而目前仍认为治愈CML的唯一方法是异基因造血干细胞移植。许多因素可影响异基因移植的效果，如患者性别和年龄、移植时所处的病期、供者来源（相关或不相关）、组织相容性及从诊断到移植的时间等[16]。 　　4.4.1 异基因造血干细胞移植(SCT)时间 既往经验表明,当病情进展到加速或急变期后实施异基因SCT后效果不佳,多数专家主张应在慢性期移植,目前的结论是CML诊断后尽早(一年内)移植[18]。 　　4.4.2 IFN对移植影响 有不同观点,最近德国CML协作组的研究显示移植前停用IFN3个月以上再做移植,与从未用过IFN的病人做移植的效果相同;移植前3个月内用IFN则增加移植相关死亡率[19]。 　　4.4.3 干细胞来源 与骨髓相比,外周血采集物含有更多的CD34+ 细胞和10倍以上的淋巴细胞;移植后中性粒细胞和血小板的恢复均较快;慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率较高和程度较重;移植后白血病复发率较低[20]。 　　4.4.4 去除T细胞 去除供体的T细胞可预防GVHD,其代价为移植物被排斥率增加,免疫重建延迟、复发率增加。对去T细胞移植后预防性的输注供体源的T细胞可降低复发率[21]。 　　4.4.5 供体选择 至今HLA相合的同胞供体仍是最佳选择。其它可供选择的有HLA相合或大部分相合的亲属供体、HLA相合的无关供体, HLA相合或大部分相合的脐带血。非同胞间的配型须采用分子生物学方法。一般说来, HLA相合同胞间移植的效果优于无关供体移植。 　　4.