他汀在绝经后妇女的应用和致新发糖尿病风险.docxVIP

他汀在绝经后妇女的应用和致新发糖尿病风险 ? 【关键词】 他汀；绝经后女性；新发糖尿病 他汀类药物(statins)是内源性胆固醇合成限速酶-羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，从1973年首次由日本药物学家Akira Endo发现至今已形成庞大的他汀家族。他汀类药物可使细胞内胆固醇合成减少、促进血清胆固醇清除，减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，且具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓、稳定斑块及诱导促进内皮细胞NO表达等作用。从1994年的4S研究首次证明他汀在降脂的同时可以显著降低血脂异常患者死亡率、减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要后，关于他汀在降脂之外、改善预后的研究不断出现，证明了他汀类药物在保护老年患者的心、脑、肾功能及治疗肺动脉高压等方面的作用，使他汀的使用范围不断拓宽，在一些国家中他汀类的应用已经从二级预防提升为一级预防用药。在如此广泛的???药中，即便发现小的副作用影响范围也是很大的。最近新发现的他汀类药物的风险是新发糖尿病的增加。 他汀类药物与糖尿病之间的渊源起始于2001年的WOSCOPS研究，该项研究发现普伐他汀可能有减少新发糖尿病作用；而2008年的JUPITER研究提示，瑞舒伐他汀有增加新发糖尿病的风险。2009年荟萃分析对6项研究进行分析后指出：糖尿病发生风险与他汀治疗无统计学差异[RR1.06, CI (0.93-1.25)]，但排除WOSCOPS试验数据，他汀类引起糖尿病发生风险轻度增加[RR 1.13]，且有统计学意义；2010年发表的最新荟萃分析纳入了13项大规模临床试验，包括91 140例受试者，平均随访4年。结果显示他汀类药物治疗组和对照组新发糖尿病的风险分别为4．9％和4．5％，他汀类药物治疗使新发糖尿病风险增加9％。但既往研究都没有继续考虑影响因素，而且样本的大小不允许再针对他汀类型、性别、种族、年龄等进行平衡后对比分析，这项研究考虑到了一些潜在影响因素、对样本针对种族、体重指数、年龄等进行了分层分析以除外这些因素的影响，以妇女健康倡议（WHI）中注册的153840名绝经后妇女为研究对象，进行了前瞻性观察研究，了解他汀类药物对新发糖尿病风险的影响并考量了不同种类的他汀与DM的关系。 ? 1 研究背景 WHI从1993年到1998年间从40家美国临床中心招募了161 808名50-79岁的绝经后妇女并进行了随访。入选标准包括：预期存活时间能完成研究随访、在当地居住3年以上。最初的排除标准是那些会限制全程参与的情况。分析的数据截止到2005年，除去已患DM、丢失数据和使用西立伐他汀（因为安全原因2001年退市）者，一共153840名入组。入组后根据是否服用他汀类药物分为2组，其中基线服用他汀类药物占7.04%，未服用他汀者占92.96%。 所有参与者的药物使用情况在基线及入组后第3年进行统计。依据他汀降LDL-C作用的相对强弱，分为低效（氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀）或高效（辛伐他汀、阿托伐他汀）。在基线及半年一次或一年一次的随访中，对通过问卷及经过医生诊断的DM进行登记。在第1,3,6,9年对随机抽选的6%的临床试验对象的血样本进行化验血糖和胰岛素水平。 数据分析采用COX比例危险模型。变量是时间及自我报告的DM的发生。 2 研究结果 他汀应用与新发DM的关系，在未进行校正时明显相关（HR 1.69,CI 1.58-1.80）。根据潜在干扰因素（年龄、种族、受教育程度、吸烟、BMI、活动、饮酒情况、营养摄入、DM家族史、激素治疗史、参与的临床研究、自我报告的心血管疾病）进行校正之后相关性降低了，但仍然明显相关（HR 1.48，CI 1.38-1.59）。所有他汀类都有这样的效果。低效他汀风险率1.45，高效他汀风险率1.48。对种族、BMI、年龄进行亚组分析发现无论是否校正他汀在任何年龄都与增高的DM风险相关；在白人、西班牙人、亚洲女性中无论是否校正他汀致DM风险都有增高，校正后的危险比率白人1.49，非洲裔美国人1.18，西班牙1.57，亚洲人1.78；根据BMI分组后的3组中他汀都与DM风险增加呈明显相关性，校正后发现BMI低于25的女性服用他汀引起新发DM的几率高于BMI大于30的女性，危险比率是1.89和1.20。为了确定潜在的影响因素及选择偏倚对绝经后妇女根据有或无心血管疾病史（CVD）进行了亚组分析发现：无论是否患CVD，服用他汀致新发DM的危险比率是1.52。校正后危险比率为1.46. 在未根据倾向性得分校正时危险比率1.71，当倾向性得分被考虑入内时HR缩减为1.38，纳入其他影响因素后HR1.40。 针对3706名基线时没有DM，参与了临床实验并且在基线和之后随访中至少1次测过空腹血糖的研究对象进行了敏感性分析发现，在未校正时他汀的应用与DM风险相