以肿瘤免疫治疗为基础的肿瘤生物治疗作为现代肿瘤治疗的第四种模式.docxVIP

以肿瘤免疫治疗为基础的肿瘤生物治疗作为现代肿瘤治疗的第四种模式,越来越受到重视。该模式利用现代生物技术及其产品,通过调节机体抗肿瘤各环节(免疫系统、神经内分泌系统、癌基因与抑癌基因、血管生成、精神因素等)的平衡,达到控制肿瘤或减轻治疗相关副作用的目的。　　目前肿瘤生物治疗的概念还比较模糊,如靶向药物治疗和基因治疗也常被归类于肿瘤生物治疗。靶向药物治疗是目前肿瘤治疗中发展最为迅速的一个领域,被大家广泛重视。基因治疗代表未来肿瘤防治方向,我国已先后批准重组人p53腺病毒注射液治疗晚期鼻咽癌和头颈部鳞癌,重组人5型腺病毒(H101)治疗难治性晚期鼻咽癌,受到世界关注。　　限于篇幅,本文主要对肿瘤免疫治疗新进展进行综述。　　1 肿瘤免疫治疗理论基础演变　　免疫监视学说　　肿瘤免疫治疗最初以免疫监视学说为理论基础,其基本观点是机体免疫系统能够识别并清除恶性细胞,阻止肿瘤发生。Ehrlich在1909年首次提出免疫系统能保护机体免遭肿瘤侵害,Bumet在1964年进一步明确免疫监视概念,此后直到上世纪90年代发现γ干扰素(IFN-γ)及其受体(IFN-γR)、穿孔素,并发现重组酶激活基因2(RAG-2)敲除小鼠高发恶性肿瘤,该学说才逐渐得到认可。　　免疫编辑学说　　机体尽管存在免疫监视,但仍发生恶性肿瘤,提示免疫监视学说还不能系统解释免疫系统在肿瘤发生中的作用, Dunn等因而在2002年提出了肿瘤免疫编辑学说。该学说认为,肿瘤免疫分为消除、平衡和逃逸三期。消除期与免疫监视相同,指免疫系统识别并消除肿瘤。如果所有肿瘤细胞被消除,消除期结束。如果部分肿瘤细胞被消除,则进入暂时性的平衡期。在平衡期,肿瘤细胞保持静止状态,或积聚进一步的变化(如DNA突变或基因表达改变),以调整抗原表达。如果免疫系统仍不能完全消除肿瘤细胞,会导致某些变异肿瘤细胞耐受或抑制抗肿瘤免疫应答,从而进入逃逸期。在逃逸期,肿瘤细胞生长不仅不受免疫系统控制,甚至利用免疫系统更快地生长和转移。　　肿瘤免疫逃逸的机制很多,例如:①低表达或不表达人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类抗原或肿瘤抗原,造成肿瘤抗原不能呈递;②释放肿瘤相关应激诱导配体抑制自然杀伤(NK)细胞活性,避免被其清除;③过表达蛋白酶抑制因子9(PI-9)和B7-H1,使细胞毒T淋巴细胞(CTL)释放的颗粒酶B失活,抑制效应T细胞的活性;④死亡信号途径缺陷;⑤表达吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO),降低局部色氨酸浓度,促进T细胞凋亡和抑制性T细胞增殖;⑥诱导髓细胞来源抑制细胞(MDSC)生成,使淋巴细胞功能紊乱;⑦诱导CD4+CD25+T调节细胞,抑制肿瘤免疫应答等。　　目前的第二代肿瘤免疫治疗多基于肿瘤免疫编辑学说,在重视抗肿瘤免疫应答的同时,兼顾肿瘤的免疫逃逸机制。　　2 肿瘤免疫治疗现状　　肿瘤的免疫治疗主要分:肿瘤疫苗或主动免疫治疗;单克隆抗体以及过继性细胞免疫治疗;细胞因子治疗等。多种单克隆抗体和细胞因子目前已广泛用于临床治疗。以下重点讨论肿瘤疫苗和过继性细胞免疫治疗。　　肿瘤疫苗　　传统疫苗以预防疾病为主,如肝炎病毒疫苗和人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗可减少肝癌和宫颈癌的发生。但是,当前研发的肿瘤疫苗都是治疗性疫苗,这些疫苗通过特异性激活机体的体液和细胞免疫而杀伤肿瘤细胞。肿瘤疫苗的优势在于一旦应用成功,可产生长期的免疫记忆细胞,消除肿瘤微小残留病灶并减少肿瘤复发,其缺点是干扰因素多,起效时间长。　　树突状细胞(DC)是最有效的专职抗原呈递细胞(APC),在肿瘤疫苗的研究中尤其受到重视。目前研究重点已经逐渐从如何培养DC、如何刺激抗原,进展到根据DC表面标志物将其分为不同亚群,通过活化或抑制DC表面Toll样受体(TLR)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)增强DC活性,通过化疗等手段抑制T调节细胞,协同IFN-γ促进辅助性T细胞1(Th1)应答。　　目前有10种肿瘤疫苗完成了Ⅲ期临床试验,其中1种公布了中期结果(表1)。尽管多数结果令人失望,但是我们从中可以看出,选择合适的患者(如肿瘤负荷小、疾病相对稳定),以及诱导有效的抗肿瘤免疫应答(多次治疗、添加有效佐剂)是治疗关键。另外,这些临床试验有多项结果表明,免疫治疗12个月后疗效尤为显着,提示肿瘤疫苗的作用比较持久。　　我们将DC瘤苗用于肺癌术后维持治疗,初步发现肿瘤进展时间(TTP)有延长趋势。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)能有效诱导抗肿瘤免疫,常作为佐剂应用。1项Ⅰ/Ⅱ期临床研究采用GM-CSF修饰的自体肿瘤疫苗治疗非小细胞肺癌(NSCLC),33例患者中有3例达完全缓解(CR)。1×106瘤苗24小时GM-CSF分泌量超过40 ng的患者总生存期(OS)为17个月,小于40 ng者OS为7个月,两者有显着性差异(P=0.028)。