利福平药物研究进展.docx

利福平药物的研究进展（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床上主要用来作为肺结核病的治疗药物。本文主要介绍了利福平药物的研究进展。关键词：利福平;结核分枝杆菌;利福霉素利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前治疗结核病最有效的药物之一。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。1、利福平的发现过程利福平发明于1965年，利福平的发现使结核病的治疗又发生了一次更大的飞跃, 有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。我们在实际工作中，已证明利福平是一种很好的抗痨药。2、利福平的理化性质利福平(Rifampicin ,RFP)分子式：C43H58N4O12 (M=822.95),化学名称为?3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解{2}.利福平为脂溶性药物，在水中的溶解度很小（0.027%）[4]RFP的结构式如下：利福平的紫外吸收特征：取干燥至恒重的RFP适量，加甲醇制成一定浓度的溶液，以甲醇作空白，于200~600nm的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如下图【3】：3、利福平的药理及药效利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药。4、利福平的适应症状及人群适应症：1、该品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。2、该品与其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗。3、该品与万古霉素(静脉）可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。利福平与红霉素联合方案可用于军团菌属严重感染。4、用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌；但不适用于脑膜炎奈瑟菌感染的治疗。5、利福平的用法用量用法用量：1、抗结核治疗：成人，口服，一日0.45g～0.60g，空腹顿服，每日不超过1.2g；1个月以上小儿每日按体重10～20mg/kg，空腹顿服，每日量不超过0.6g。2、脑膜炎奈瑟菌带菌者：成人5mg/kg，每12小时1次，连续2日；1个月以上小儿每日10mg/kg，每12小时1次，连服4次。3.老年患者，口服，按每日10mg/kg，空腹顿服。6、利福平的生产方法：一锅烩合成利福平的方法：(1)、分离纯化：取澄清的利福霉素SV发酵滤液，采用大孔树脂法水相吸附，醋酸酯类解吸，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯解吸液；(2)、氧化：分离纯化后的醋酸酯解吸液搅拌下滴加次氯酸钠溶液进行氧化反应，将利福霉素SV氧化成利福霉素S得到含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，所用次氯酸钠的重量与醋酸酯解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.53～0.83?∶1采用1、3 一氧氮杂环戊烷类, 于非质子极性的有机溶剂中, 在有机酸存在下与利福霉素S 反应, 生成蓝色中间体, 随后加入1一氨基一4 一甲基呱嗓制得利福平。(3)、环合：将含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，先用饱和食盐水洗涤，再用去离子水洗涤，得到含有利福霉素S的醋酸酯洗后液，分去水相，回收醋酸酯，并减压、浓缩至干，之后，加入二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入二羟甲基特丁胺，于30～60℃下反应2小时，制得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，待用；所用二羟甲基特丁胺的重量与解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.4～0.6∶1；??(4)、水解、缩合在N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素中加入正丁醇或氯仿溶解，搅拌下滴入吗啉，于30～60℃在有过量水的条件下水解反应先形成3-甲酰利福霉素，与此同时，其与予先加入的1-甲基-4氨基哌嗪进行缩合反应，缩合反应液用稀醋酸调pH5.0～5.5，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品利福平，在丙酮或正丁醇中重结晶得成品利福平，吗啉加入的重量与