水蛭素治疗脑血管疾病研究进展新洷康天然水蛭素.doc

水蛭素治疗脑血管疾病研究进展【关键词】 水蛭素类 脑血管障碍 凝血 水蛭又名蚂蟥,为水蛭科动物蚂蟥、水蛭及柳叶蚂蟥的干燥体,味苦、咸、平，有小毒，为破血逐瘀之品.近年来国内外对水蛭的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量的研究,取得了重大的进展,开发了龙生蛭胶囊、水蛭注射液及水蛭地龙注射液（舒血通）等新药.本文对水蛭治疗脑血管疾病的临床与实验研究进展进行了综述. 1 实验研究 1.1 有效成分 水蛭含17种氨基酸,其中谷氨酸、天门冬氨酸及赖氨酸等的含量较高,它的唾液含有水蛭素，并含有蛋白质、肝素、抗凝血酶及多种微量元素，主要从新鲜活日本医蛭(Hirudonipponicawhitman)中提取.水蛭素是由65个氨基酸组成的多肽，分子质量约为7ku，对凝血酶有高亲和性，可与凝血酶形成极稳定的复合物，在低浓度下即有抑制凝血酶活性的作用，是天然的凝血酶特效抑制剂；水蛭素亦具有类似肝素样作用，但与肝素不同，它不需抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子，不被肝素蛋白灭活，可使脑血块内或内皮下的凝血酶灭活，抑制凝血酶对血小板的作用［1］.不同种类的水蛭的活性成分不尽相同，从各种水蛭中被分离出的作用于凝血纤溶系统的活性成分大致可分为以下几类:1)FXa抑制剂，如antistasin,ghilanten，therosasin;2)凝血酶抑制剂，如水蛭素，haemendin,bufrudin,haemadin,granulin，theromin;3)胶原诱导血小板聚集抑制剂，如calin，LAPP，血小板GPⅡb/Ⅲ a抑制剂，如decorsin，ornatin;4)纤维蛋白(原)溶解剂，如hementin，hementerin;5)FⅫa抑制剂，如tridegin［2，3］. 1.2 药理作用 1.2.1 抗凝血及抗血栓 水蛭素可延长或抑制凝血过程.据报道，水蛭素可明显抑制实验性大鼠血栓形成,并对已形成的血栓具有溶栓作用,而凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要机理［4］.由于水蛭素直接靶向凝血酶，可有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块，因此可防止各类血栓的形成及延伸. 1.2.2 对血小板的作用 水蛭素可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性［5］.血管内皮细胞损伤和功能衰退引发血小板的激活，血小板通过其糖蛋白上的Ⅰβ和Ⅰa/Ⅱa受体与胶原组织结合，形成血小板黏附.凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质，水蛭素与之结合可抑制凝血酶与血小板的结合及血小板受凝血酶刺激后的释放，使两者解离，从而减弱凝血酶激活血小板的作用，抑制血小板聚集. 1.2.3 对血液流变学的影响 水蛭煎剂可降低血液黏稠度，减少血浆中纤维蛋白原的含量. 1.2.4 降低血脂 灌胃给予实验动物水蛭水煎剂可降低大鼠血液中甘油三酯及脂蛋白的含量,亦可降低食饵高脂血症家兔血液中胆固醇及甘油三酯的含量，使实验动物的主动脉及冠状动脉粥样硬化斑块消失,胆固醇结晶减少. 1.2.5 对脑组织的作用 水蛭素可增加脑血流量,促进大鼠实验性脑血肿的吸收,减轻血肿周围炎性反应性水肿,缓解颅内高压,改善局部血液循环,保护脑组织［6］.据报道，水蛭提取液对实验性脑出血血肿周围组织的保护作用机制可能与HSP70及TGFB1表达增强有关［7］.tpA，PAI1是纤溶系统的重要调节因子，在纤溶平衡中起重要作用，二者主要来自血管内皮细胞，PAI1还可来自活化的血小板a颗粒及增生的血管平滑肌细胞.tpA可激活血栓中纤溶酶原使血栓溶解，PAI1可与tpA结合使其失活.急性脑梗死，尤其在发病早期患者血浆tpA活性明显下降，PAI1活性明显升高.水蛭地龙注射液可明显降低急性脑梗死实验动物血液中PAI1水平，显著升高tpA水平，提示水蛭对改善脑缺血患者的纤溶平衡具有重要意义［8］.研究结果表明水蛭注射液可改善大鼠脑缺血再灌注损伤的神经功能缺失，减少脑梗死面积，并可降低脑神经细胞凋亡的发生率［9］. 2 临床研究 2.1 急性脑梗死 王瑞芳［10］报道，水蛭地龙注射液治疗脑梗死的有效率与显效率分别为63.3%，36.7%,与对照组比较均有显著性差异.郑思榕等［11］以活血化瘀为治疗大法组方破血通脉散，基本方由水蛭、三七及全蝎等3味药组成，用于治疗急性期缺血性脑卒中，结果表明治疗后患者的神经功能缺损程度积分与对照组比较有显著性差异，认为以水蛭为主要组成的破血通脉散治疗急性期缺血性脑卒中具有明显的疗效.水蛭素对凝血酶在急性脑出血时所起的脑组织的损伤有保护作用，脑出血后血肿可释放出多种对脑组织具有损害作用的活性物质，表现为局部脑血流和代谢的变化.水蛭素可减轻凝血酶所致的脑组织