端粒及端粒酶在细胞衰老和癌症中的作用.doc

端粒及端粒酶在细胞衰老和癌症中的作用 关键词：端粒，端粒酶，细胞衰老，癌症 。 本文将就端粒和端粒酶的发现、结构和功能及其与人类衰老、癌症的潜在关系等方面做一简要介绍. 人的生老病死,这或许是生命最为简洁的概括,但 其中却蕴藏了无穷无尽的奥秘.染色体是生物细胞核中的一种易被碱性染料染色 的线状物质.大家都知道,正常人的体细胞有23对染 色体,这对人类生命具有重要意义,其中的x和Y染色 体是决定男女性别的性染色体.在染色体的末端,有一 个像帽子一样的特殊结构,这就是端粒.作为染色体末 端的保护帽,端粒具有维持染色体的相对稳固、防止 DNA互相融合及重组的功能,犹如卫兵那样守护染色 体不受损害.而端粒酶的作用则是帮助合成端粒,使得 端粒的长度等结构得以稳定. 染色体携有遗传信息.端粒是细胞内染色体末端 的保护帽,它能够保护染色体,而端粒酶在端粒受损 时能够恢复其长度.获奖者之一的伊丽莎白?布莱克 本介绍说:伴随着人的成长,端粒逐渐受到磨损,.于 是我们会问,这是否很重要?而我们逐渐发现,这对人类而言确实很重要.借助他们的开创性工作.如今人们 知道,端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关,而且还涉及细胞的寿命、衰老与死亡.简单讲,端粒 变短.细胞就老化.相反,如果端粒酶活性很高,端粒长 度就能得到保持,细胞老化就被延缓. 1端粒的发现、结构与功能20世纪30年代,两位著名的遗传学家McClintock 和Miiller等人发现,染色体的末端存在一种能稳定染色 体结构和功能的特殊成分.如果缺少了此成分,染色体 易降解,相互之间易发生粘连,出现结构的异常.影响染 色体的正确复制,甚至引起细胞的死亡.于是Miiller从 希腊文的末端(telos)和部分(meros)二词为此特殊 成分创造了一个全新的术语端粒(telomere). 端粒的精确组成直到1978年才由美国科学家Blackburn和Gall首次提出,他们发现单细胞生物四膜虫(tetrahy- mena)的端粒是由一连串简单重复序列TTGGGG形成 的[1].之后包括动物、植物和微生物在内的多种生物的 端粒序列被测定出,发现它们与四膜虫的端粒序列极其 相似,均由富含G和T的简单重复序列不断重复而成. 正是这些连接在染色体末端的DNA重复序列及结合在 其上的相关蛋白质共同构成了真核生物染色体的末端 保护帽——端粒.人类细胞端粒的重复序列为TTAGGG,长度为5~15 kb.不同组织细胞其端粒的 长度不同,精子和早期胚胎细胞端粒长度较长.可达 15~20 kb. 端粒的结合或相关蛋白最重要的是人端粒重复序 列结合因子(telomeric repeat factor)TRFI和TRF外还包括POTl,Ku70,Ku80,Tankyrascl,PINXl,TIN2 和hRapl等.TRFl和TRF2均专一性地与端粒DNA 重复序列结合.TRFl对端粒的长度起负调控作用,可 以在一定程度上抑制端粒酶在端粒末端的行为;TRF2 ?327? 万方数据 Brief Introduction of Nobel Prize Chinese Journal of Nature V01.31 No.6 则可以防止染色体末端相互融合,对维持端粒的正常结 构必不可少.其他相关蛋白则可与它们形成复合体,共同行使调控端粒的长度和(或)保护端粒末端结构等功能作用. 随着端粒分子组成结构的阐明,发现端粒对维护染 色体的功能稳定起到不可替代的作用.它就像一个忠 诚的生命卫士,不但保护染色体DNA免受外界不良 因素的侵蚀,而且它把基因组序列包裹在内部,在复制 过程中以牺牲自身而避免染色体结构基因被破坏,从而 防止了遗传信息的丢失,维护了染色体结构和功能的完整. 此外,端粒还参与染色体在细胞核中的定位,并对 有丝分裂后期染色体的分离,减数分裂时染色体的重组和DNA双链损伤后的修复都有重要作用. 体5p上.hTERT是端粒酶起作用的关键结构和主要调控亚单位,它可以通过逆转录hTR模板序列,合成端粒DNA重复序列并添加到染色体末端,从而延长端粒长度.人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用是在 胚胎发育过程中完成的,当胚胎发育完成后,端粒酶活 性在大多数组织中消失,除生殖细胞、造血干细胞及外 周淋巴细胞等少数几类细胞外,绝大多数正常体细胞检 测不到端粒酶活性.由此可以认为在胚胎发育时期获 得的端粒,应已足够维系人体的整个生命过程中因细胞 分裂所致的端粒缩短. 对端粒酶活性的表达,hTR和hTERT两种组分缺一 不可,但它们的表达调控应该是分离的.hTR在人的组 织细胞中广泛表达,是一个普遍现象,而hTERT只在有 端粒酶活性的细胞中(如生殖细胞、各种具有分裂增殖能 力的细胞和绝大多数肿瘤细胞)表达.hTR与端粒酶活 2