肿瘤干细胞模型的争议与衍化.docx

肿瘤干细胞：模型的争议与衍化曹逸涵摘要：肿瘤干细胞模型指出，肿瘤的生成由一群具有自我更新能力和分化潜能的肿瘤干细胞驱动，而给予肿瘤治疗极大启示。然而，越来越多的研究表明，肿瘤干细胞在细胞来源、细胞比例、遗传特性，乃至表型和功能特征上均存在着差异性和不稳定性，这催生了对肿瘤干细胞模型的质疑。本文将梳理对此模型的争议，总结现有证据和观点，并强调在肿瘤干细胞模型核心观点之上充实和衍化。关键词：肿瘤干细胞细胞异质性致瘤性肿瘤复发肿瘤转移肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell，CSC）的概念在十几前提出，这一模型假设：肿瘤的发生和生长由肿瘤细胞中一类具有高度恶性的细胞子类群驱动。这一子类群与正常的干细胞类似，具有自我更新的能力与分化的潜能，因而被称为肿瘤干细胞。与正常组织类似，肿瘤在肿瘤干细胞的驱动下，也形成细胞层级结构而表现出异质性。肿瘤干细胞则处于这种层级结构的最顶层，控制着肿瘤的发生、转移和复发。肿瘤干细胞概念的提出对肿瘤治疗极具启示意义，它指出只有将肿瘤干细胞作为靶位点，才能彻底医治肿瘤。然而，肿瘤干细胞往往处于缓慢分裂或休止状态，且往往对化疗药物、辐射等具有较强的抗性，因而在治疗中往往躲过攻击而造成肿瘤的复发。目前，大量的研究将目标锁定在了直接或间接的肿瘤干细胞杀伤方法。然而，对肿瘤干细胞概念使用的不一致性以及定义的不明确性，阻碍了研究的发展。与此同时，越来越多的研究揭示出肿瘤干细胞的多样性和不稳定性，其在不同情况下的细胞来源、细胞比例、遗传特性，乃至表型和功能特征均存在差异。这使得肿瘤干细胞的定义变得越来越模糊，以致产生了对模型本身的怀疑。本文将梳理对肿瘤干细胞模型的争议，总结现有证据和观点，并强调在在肿瘤干细胞模型核心观点之上充实和衍化。肿瘤干细胞经典概念生理状态下的干细胞居于成年人新生组织的细胞层级顶端，是以其特殊的功能而定义的：它们终生的自我更新能力，即通过细胞分裂产生新的干细胞的能力；具有分化的潜能，即多能型；能可逆的进入静止或休眠状态；能够抵抗细胞毒性药物。与新生组织类似，很多肿瘤也遵循层级化的细胞结构；而与正常干细胞类似，肿瘤干细胞也可以通过相似的功能而定义：自我更新。与其已分化的子代细胞不同，肿瘤干细胞具有无限的自我更新的能力。因而，当其转移或被移植之后，仍能长期存活乃至产生新的肿瘤。分化潜能。肿瘤干细胞可以分化产生所有在肿瘤中出现的细胞，其在自我更新的同时，可以产生非干性、已分化的子代，这些细胞通常组成肿瘤的主体。自我更新和分化潜能是肿瘤干细胞具有的基本特性。此外，在某些研究中还发现了肿瘤干细胞类似于正常干细胞的一些其它特性，对于解释肿瘤的复发非常重要：缓慢分裂或休眠状态。一些肿瘤干细胞被发现能想成年人正常干细胞一样，在休眠、缓慢分裂或活跃状态间可逆转化。例如，在急性髓系白血病的老鼠模型中，发现了休眠的白血病干细胞的存在。通过克隆跟踪技术，人们在急性髓系白血病和结肠癌中，发现了延迟起作用的肿瘤干细胞类群，显示人类肿瘤干细胞中有长期休眠的类群存在。重要的是，由于传统疗法大多作用于细胞周期，肿瘤干细胞的这种特性可能导致其免受其攻击。当治疗结束后，正如正常干细胞在组织受到创伤后可激活修复组织一样，肿瘤干细胞也有可能重新激活造成癌症的复发。对传统治疗方法的抗性。与正常干细胞相似，有些肿瘤干细胞对传统治疗有着很强的抗性。例如，在局部晚期的乳腺癌患者中，当采用化疗清除大部分肿瘤细胞后，仍可发现乳腺癌干细胞积累于体内。类似地，在慢性髓系白血病中，络氨酸激酶抑制剂能杀灭大部分的BCR-ABL驱动的白血病细胞（RT-PCR无法检出BCR-ABL mRNA），但却无法杀灭白血病干细胞。类似的例子也在带有5q缺失的脊髓发育不良中被发现，尽管大部分的肿瘤细胞被免疫调节剂有效清除，使临床症状彻底缓解，但由于抗性肿瘤干细胞的存在，大多数病人都会遭遇复发。肿瘤干细胞的支持性证据异种移植实验支持肿瘤干细胞的典型证据是肿瘤细胞的异种移植实验，它将从病人中分离的肿瘤细胞移植进免疫缺陷的小鼠当中，以鉴定其是否具有产生恶性肿瘤细胞后代的能力。实验证实，同一肿瘤内部的细胞是异质化的，即只有部分的细胞具有导致新的肿瘤的能力，而其它细胞不能。它们通常能通过特定标记而被有目的地、选择性地富集，而与其它细胞区分开来。这些细胞被认为是肿瘤干细胞。最早的这类实验开展于各种白血病细胞的异种移植，包括急性淋巴系白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）和慢性髓系白血病（CML）。随后，这类方法被成功地应用于实体瘤上，包括在人体乳腺、大脑、结肠、卵巢、肺和头颈部的肿瘤。肿瘤干细胞标记的确定多种类型肿瘤的肿瘤干细胞标记的确定，也证实了肿瘤细胞的异质性，进而支持了肿瘤干细胞的存在。1994年人们首次证明，只有一小类群的人类AML细胞具有导致肿瘤的能力。随后，在199