肿瘤干细胞的免疫学.docx

肿瘤干细胞的免疫学肿瘤干细胞的免疫学特性机体的免疫系统在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，根据目前提出的肿瘤免疫编校(tumor immunoediting)概念[1]，肿瘤免疫可分为免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸3个阶段。免疫清除阶段与以前提出的肿瘤免疫监视过程相一致，是指免疫系统可以及时发现和清除肿瘤细胞。免疫清除可能是彻底的，所有的肿瘤细胞均被清除掉；也可能是不完全的，只有部分肿瘤细胞被清除掉。在只有部分肿瘤细胞被清除的情况下，免疫系统和肿瘤细胞相互作用进入了免疫平衡阶段。在免疫平衡阶段，肿瘤细胞可处在休眠状态，或者少部分肿瘤细胞由于基因的进一步突变等获得了抗免疫攻击的能力而继续增殖。此阶段的免疫系统因选择性地杀死敏感的肿瘤细胞仍可以控制肿瘤的进展，但若最终不能将肿瘤完全清除，肿瘤进一步发展到免疫逃逸阶段。在免疫逃逸阶段生长的肿瘤细胞大部分产生了抵抗免疫攻击的能力，并能产生多种因子抑制机体的瘤免疫系统。此时免疫系统已不能控制肿瘤的生长，甚至一些免疫细胞和免疫因子反而促进肿瘤的生长，最终的结果是肿瘤无控制地进展。 当前的肿瘤免疫理论是建立在传统的肿瘤发展理论基础之上。传统的肿瘤发展理论认为尽管肿瘤细胞具有异质性，但每个肿瘤细胞分裂的子代细胞都具有相同产生肿瘤的能力。而最近的研究证实了肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞理论认为肿瘤中存在有少量肿瘤干细胞，如正常干细胞一样，肿瘤干细胞具有自我复制和定向分化能力，只有肿瘤干细胞才具有无限增殖和形成新肿瘤的能力，而占肿瘤组织绝大部分比例的分化肿瘤细胞不能形成肿瘤，肿瘤干细胞是肿瘤生长、转移和复发的根源。目前已在多种肿瘤中分离鉴定到了肿瘤干细胞，并对它们的生物学特性进行了初步研究。伴随着肿瘤干细胞研究的日益深入，与之相对应，肿瘤免疫的理论也必将进一步发展。由于是一个崭新的概念，现在关于肿瘤干细胞免疫学特性的研究还非常少。鉴于肿瘤免疫在肿瘤发展中的重要作用，肿瘤干细胞免疫学特性的研究会日益受到重视。一、肿瘤免疫的基础理论知识机体对肿瘤的免疫分为先天性免疫及适应性(后天性)免疫。先天性免疫是机体固有的、经遗传获得的免疫力，适应性免疫是机体受到抗原刺激后产生的免疫力。先天性免疫由多种细胞及体液因子组成，其中自然杀伤细胞(nature killer cell, NK cell)在肿瘤免疫中发挥着重要作用。后天性免疫有T 淋巴细胞和B 淋巴细胞组成，T 淋巴细胞中的细胞毒T细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)在肿瘤免疫中发挥着核心作用。树突状细胞(dendritic cell, DC)是专职的抗原递呈细胞，既参与先天性免疫，也参与适应性免疫，在肿瘤免疫中发挥着关键。1.肿瘤抗原的加工与递呈 免疫系统的重要功能是对自身成份，即“自己”形成免疫耐受，对异体成份，即“异己”进行免疫清除。免疫系统能否清除肿瘤细胞，主要取决于肿瘤抗原能否激活机体产生肿瘤免疫应答。关于人类肿瘤抗原是否存在，曾经争论过几十年。一种观点认为肿瘤细胞来自于人体突变的正常细胞，机体的免疫系统将肿瘤细胞视为“自己”成份而对其形成免疫耐受，因而免疫系统不能清除肿瘤细胞，也没有人类肿瘤抗原的存在。自从上世纪九十年代初发现第一个人类肿瘤抗原以来，目前发现的人肿瘤抗原已有上千种，很多临床试验结果也证实了免疫系统对肿瘤细胞的清除作用。免疫系统是如何识别一个细胞是“自己”而对其形成免疫耐受，或者是“异己”而将其清除的呢？这是一个复杂的机制，但最重要的是细胞必须“标明”自己的身份让免疫系统来识别。这个“标明”方法通过抗原的加工递呈来完成。抗原的加工过程是一个十分复杂的过程，其主要过程是细胞内每一种被翻译的蛋白质必将有一部分被蛋白酶体复合物切割成小片段，这些片段被转移到内质网中，与合适的MHC I类分子相结合后转运到细胞表面。通常结合到MHC I类分子的小肽片段有8到12个氨基酸，这些氨基酸的排列顺序就决定了一种抗原的特异性。通过这样的一个过程，细胞编码的每一种蛋白信息都被反映到了细胞表面，在细胞膜表面形成了一种天然的“蛋白芯片”。机体内的T淋巴细胞可以通过T细胞受体(T cell receptor, TCR)识别这些“芯片”,一旦细胞表达了一些异常的蛋白时，其表达错误的信息将反映在细胞膜表面的“芯片”中，进而被机体的淋巴细胞识别并将该异常细胞清除。例如细胞正常表达的P53分子是抑癌基因，该蛋白在细胞浆中被切割加工并与MHC I类分子结合运送到细胞膜表面，此时机体的免疫细胞将其识为“自己”成分而对其形成免疫耐受。而当P53分子发生点突变转变为癌基因时，突变的氨基酸可反映在细胞膜表面的“芯片”中， 因突变的P53不属于机体的“自己”成分，该细胞有可能被机体的免疫系统发现并被淋巴细胞杀死清除。由于突变的P53蛋白能激活机体产生免