国际注册中ctd申报经验分享-济南林丽红.ppt

国际注册中CTD申报经验分享 6月9-10 济南 浙江华海药业 林丽红 CTD格式历史 2000年11月, ICH CTD 的指导原则修订完毕并被 EU, US采纳 2003 年7月, CTD格式在 JP, EU实施 国际注册中CTD申报经验分享 原料药DMF部分 国内外原料药注册的主要区别 国外：API不存在上市批准 初次被制剂用户引用 DMF会被官方审阅 有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅 要求 持续更新 必须保证DMF的质量符合当前官方的要求 中国：有上市批准 只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件 3.2.S.1 基本性质 3.2.S.1.1 药品名称 国外 官方药典 (USP, EP, BP, JP 等) 可加公司内部别名，简称 3.2.S.1.3 物化性质 国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 美国：有US代理的详细信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 工艺流程图 按合成步骤提供工艺流程图，标明投料的步骤，反应类型(如环合反应)，操作步骤(如：过滤，干燥)，关键工艺参数，每一步的收率 起始原料，中间体的分子式，分子量 工艺描述 按工艺流程来描述工艺操作 包括工艺控制的详细资料 各反应物料的投料量及各步收率范围， 明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。 提供了主要反应釜、干燥、粉碎设备的材质。 国内：三废处理信息 返工、重加工、回收(溶剂、母液) 返工步骤和溶剂的回收使用在国外申报资料中有描述。 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制 起始原料的选择 国外有指导性文件 选择依据 商业化可供 (药用与非药用) 起始原料到API有2-3步的合成 合理的质量标准 结构复杂性 质量研究 提供生产工艺详细流程 提供杂质状况 (有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等) 提供质量标准以及制定依据 提供关键项目的方法学验证资料。 高级中间体作为起始原料 美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为API DMF的补充 欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始原料到API的合成工艺详细信息，包括合成方法，中间控制。 中国现在没有详细的起始原料选择的指导原则 TSE、BSE声明：国外申报要求 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 国外 特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据，阐明超出范围造成的结果。 强调工艺的过程监控 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 欧洲和中国：工艺验证的综述(表格形式) 美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验证相关资料可在现场检查时提供 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报时的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。 中国：提供工艺路线的选择依据，从研发开始（包括文献依据和/或理论依据）。 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 国外特别关注晶型： 生产工艺的重复性，能否稳定地生产出目标晶型 目的晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发生 不同的晶型溶解度是否有差异 3.2.S.3.2 杂质 杂质分类 在产品中确定存在，收入至质量标准中的杂质 (Specified impurity) 已知结构但未收入至质量标准中的杂质 (unspecified impurity) 遗传毒性物质：欧洲申报特有，美国也逐渐重视 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 国外：现行标准的描述 检测项目 可接受标准 检测方法 (GC，HPLC，KF，滴定等等) 3.2.S.4.2 分析方法 国外：提供质量标准中各项目的具体检测方法。 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S 4.3 分析方法验证 内容有差异 美国：表格形式的验证结果。验证报告收入至3.2.R中 欧洲：验证的具体步骤和结果，包括典型图谱 中国：表格形式的验证结果，验证的数据和图谱。 3.2.S.4.4 批检验报告 国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总 3.2.S.5 对照品 官方标准信息 自制产品工作对照品 批号，生产日期，来源，包装方式，鉴别(IR)，标定方法，标定的数据，标定含量 自制杂质对照品 批号，生产日期，来源，包装方式，结构确认(IR,NMR,Mass), 标定方法，标定数据汇总，标定含量 用于残留溶剂测定的溶剂来源 3.2.S.6 包装材料和容器 包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的 国外 内包装的鉴别 供应商的报告单 供应商提供的符合EP/USP的声明 包材内控标准 国内： 包材类