氟喹诺酮药物的合成技术.ppt

氟喹诺酮药物的合成技术 李志裕 2005年3月10日 一、简介 上世纪七十年代末发现诺氟沙星[1]后，氟喹诺酮药物得到迅速发展，已成为临床上常用的抗菌药物之一，它们抗菌谱广，除对革兰氏阴性菌有作用外，抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌，衣原体，支原体，军团菌及结核杆菌等，但以抗革兰氏阴性菌特别是肠杆菌科的作用最强。 氟喹诺酮药物口服吸收良好，半衰期长，生物利用度大多在80%以上，口服给药和静脉给药的剂量一致，使用方便，价格便宜。在抗感染药物市场中，已成为继头孢类和青霉素类的第三大类常用药物，约占有20~25%的市场份额。2000年全世界氟喹诺酮药物的销售额超过80亿美元。环丙沙星于1986年上市后，从1992~2003年连续12年，每年市场销售额都超过10亿美元，2001年美国受炭疽菌袭击时，它是FDA推荐的主要治疗药物，2002年销售17多亿美元，创历史最高记录。在国内市场，左氧氟沙星是2002年和2003年的第一畅销药物。 氟喹诺酮药物的结构 8-1m替马沙星1991年上市，1992年撤消 8-1n曲伐沙星1997年上市，1999年撤消 8-1o格雷沙星1997年上市，1999年撤消 8-1p二氟沙星作为兽药上市 8-1q沙拉沙星作为兽药上市 8-1r达诺沙星作为兽药上市 8-1s恩氟沙星作为兽药上市 8-1t奥比沙星作为兽药上市 8.2、 喹诺酮环的形成 一、取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合后环合 喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等，应用此法制备最为简便。 取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120~130oC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。 8-5a环合成8-6a，在250~260oC的温度进行[1]，8-5c环合成8-6c，反应温度高达300oC以上[7]。该环合反应的溶剂在实验室用二苯醚、联苯或两者的混合物，工业生产用价廉的导热油。 热环合具有收率高，溶剂可套用，三废污染少等优点，缺点是反应温度高，某些对热不稳定的化合物必须用Lewis酸作环合剂，常用的是多聚磷酸(PPA)，也可用乙酸酐和浓硫酸等，如8-8a或8-8b的环合都在PPA中进行，反应温度可控制在120oC左右。 聚磷酸酯(PPE)，PPA或Ac2O-H2SO4环合，收率明显较热环合低，所得产物中，8-6a和8-10的比例大致相同 POCl3中环合，8-6a和8-10的比例是1:3。 工业大生产用导热油作溶剂，环合收率接近定量，所得环合物中8-6a和8-10的比例大约是10:1。 异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合 β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合 此法适合于制备喹诺酮1位难以通过烃基化引入取代基的化合物 很多氟喹诺酮药物结构中的1位带环丙基，而目前尚没有简便方法在8-6a的1位引入该基团，（见8.3）。因此诸如环丙沙星等用以下方法构成1-取代的氟喹诺酮母环 8.3、N1的烃化反应 在碱的存在下，8-6a经乙基化反应可得8-29a，乙基化试剂有碘乙烷，硫酸二乙酯或溴乙烷，后者为工业生产所用，由于8-6a有酮式和酚式两种互变异构体，除了N-乙基化外，还有O-乙基化副产物8-29b，不同的反应溶剂和碱可影响乙基化产物中两者的比例，如以K2CO3为碱，分别以DMF，DMSO，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，乙基化产物中8-29a：29b分别约为：89:11，93:7，98:2，99:1；而Na2CO3为碱，产物中8-29a的比例可提高[22]。升高温度对N-乙基化有利，因当温度升高时，8-29b可转化为8-6a和8-29a[23]。所以，工业生产中，8-6a的乙基化是以DMF为溶剂，K2CO3为碱，在70~90oC加溴乙烷乙基化后升温至120-130oC，使副产物8-29b转化成8-6a和8-29a，再加溴乙烷进行进一步乙基化，实际操作中，需要重复两次，才能把8-6a完全乙基化得8-29a。 DMF须回收套用时，水份增加，研究证明，DMF中水份的含量在0.05~10%之间，对乙基化收率以及8-29a和8-29b的比例无明显影响[22] 3位酯的水解 6-氟-7-氯化合物8-18a或8-29a可在酸性或碱性的条件下水解为羧酸8-35a和8-35b[1,13] 6,7,8-三氟化合物8-20a因7位氟原子较活泼，必须在酸性条件下水解，得8-36a，如用NaOH水解，可能殃及7位氟原子，产生羟基化合物8-36b[27] 7位的亲核取代反应 大多数氟喹喏酮药物的结构特征之一是在喹喏酮母环的6