第三章 -药效学.pptVIP

药物反应和药物代谢酶活性有性别差异 药物作用的分子靶点（Molecular drug targets – Total: 482） 激素和神经递质受体 酶 转运体（共转运体symporters and 反响转运体antiporters） 离子通道 特异靶点 (金属离子、表面活性蛋白 ) 核酸 一、受体(receptor) ：一类介导细胞信号转导的功能蛋白质 二、受体特点 ★药物与受体★ 向上调节: 拮抗药—停药反跳 向下调节：激动药—耐受性 R数目 灵敏性（sensitivity） 特异性（specificity） 饱和性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple-variation） 配体(ligand)：能与受体特异性结合的物质 三、药物与R相互作用 (一)R占领学说 R方面 药物方面 D——R——（+）R[DR] 亲和力 1/KD—D与R的亲和力 占领 E Emax [DR] [RT] E Emax [DR] [RT] —— = α—— 当R全部被占领时——Emax DR与Emax呈正比—— = —— 内在活性 α0-100%之间 储备R (2)据受体药物反应动力学： E Emax ＝ [DR] [RT] [D] KD＋[D] ＝ D＋R k1 k2 DR E k为反应速率常数 ＝ [D][R] [DR] 解离常数KD＝ k2 k1 受体总数RT＝[R] ＋[DR] 则KD＝ [D]([RT] －[DR]) [DR] [DR] [RT] [D] KD＋[D] ＝ 当R全部被占领时出现最大效应 当[D]KD时， [DR] [RT] ≈100%,达到最大效能，即[DR]max﹦[RT] 当 [DR] [RT] ﹦50时KD﹦D KD表示药物与受体的亲和力，成反比 KD的负对数(-lgKD) ﹦pD2亲和力指数,正比 药物与受体的亲和力及内在活性对量效曲线的影响 两药亲和力相等时，效应强度取决于内在活性，反之… … 药物 激动药 拮抗药 部分激动药 亲和力 强 强 强 α α = 1 α = 0 α 1 四、作用于受体的药物分类 部分激动药 两重性 无激动药时—较弱的激动作用 之前—与激动药协同 之后—与激动药拮抗 有激动药时 在其最大效应 拮抗药 竞争性 非竞争性 竞争性拮抗药(A图) 非竞争性拮抗药(B图) pＡ２ 越大表示拮抗药与相应Ｒ的 亲和力越大而对激动药拮 抗力越强 (拮抗参数) 储备受体（Spare receptors，Receptor reserve） MAX Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy MAX 高活性药物激活部分受体即产生Emax，其效应不与受体结合数成比例，常有95%-99%受体未被占领，剩余未被结合的受体称储备受体。但是，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应。 （二）二态模型学说 活动态Ｒ：Ｒa 静息态Ｒ：Ｒi Ｄ＋Ｒa——ＤＲa——Ｅ 静息态 Ri （resting state） 活动态 Ra （active state） 拮抗剂 激动剂 无效应 效 应 部分 激动剂 对Ｒi亲和力＞Ｒa与受体结合引起与激动剂相反效应的药物成为：反向激动剂(inverse agonist) 五、受体类型 (Receptor classes) ligand gated ion channels 门控离子通道型受体（离子通道型受体) 2. Intracellular receptors 细胞内受体 3. G-protein-coupled receptors G 蛋白耦联受体 4. Receptors with tyrosine kinase activity 具酪氨酸激酶活性受体 1.门控离子通道型受体 （离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） 快反应细胞的膜上。由单一肽链反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4～5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。 影响 改变 膜离子通道 离子跨膜转运 膜电位 Ｃ内离子 变化