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南京工业大学 李学明 包合物制备技术 包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。Super Molecule 包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。 包合物的特点 增加药物的溶解度和溶出度 液体药物粉末化与防止挥发 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性 调节释放速率，提高药物的生物利用度， 提高药物稳定性 包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。 包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。 包合过程是物理过程而不是化学反应。 西地碘含片、吡罗昔康片、螺内酯片等。 二、包合材料 1. 环糊精 环糊精（Cyclodextrin, CYD）系指淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。 常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1, 4苷键连接而成，有α、β、γ三种CYD，最常用的为β-CYD。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。 对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。 β-CYD环状构型 三种CYD的基本性质 包合原理 物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。 形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。 图例 二、包合材料 CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。 （1）水溶性环糊精衍生物 （2）疏水性环糊精衍生物 三、包合作用的影响因素 1. 药物的极性或缔合作用的影响 由于CYD空穴内为 疏水区，疏水区或非解离型药物易进入而 被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。 2. 包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。 四、包合物的制备方法 饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 包合物的制备 1. 饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。 2. 研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。 3. 冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。 4. 喷雾干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。 以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结果判定。 饱和水溶液法 将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。 制备条件： ①包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等。 ②客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：6时包合效果比较理想。 ③包合时混合时间30分钟以上。 五、包合物的验证 药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。 * * 防氧化 防光分解 防热破坏 梭柱状 棱柱状 针状 结晶形状（从水中得到） 232 18.5 145 溶解度（g/L,25℃） +177.4° +162.5° +150.5° [α]25D（H2O） 51.0nm 34.6nm 17.6nm 空洞体积 0.7-0.8nm 0.7-0.8nm 0.7-0.8nm 空隙深度 0.85-1.0nm 0.7-0.8nm 0.45-0.6nm 分子空洞内径 1297 1135 973 Mr 8 7 6 葡萄糖单体数 γ-CYD β-CYD α-CYD 项 目 ?-CD不同温度的水中溶解度 温度(℃) 25 40 60 80 100 水溶解度(g/L) 18.5 37 80 183 256 两种CYD包合前列腺素F2α β-CYD包合吲哚美辛 2. 环糊精衍射物 可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。 常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。 X射线衍色法 红外光谱法 核磁共振法 荧光光度法 圆二色谱法 热分析法 薄层色谱法 紫外分光光度法 溶出速率法