核转录因子-κB在肺部炎症性疾病中的作用_0.docVIP

核转录因子-κB在肺部炎症性疾病中的作用 【关键词】 转录因子;炎症;肺部 急性和慢性肺泡、支气管炎症是许多肺部疾病， 如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征及特发性肺纤维化的共同病理变化.这些疾病的炎症部位和特点有所不同，但是肺部均有明显的炎症细胞浸润和免疫细胞活化，而活化的细胞可分泌一些在炎症中发挥重要作用的细胞因子、氧化剂和许多炎症介质 ［1］ .近年来 研究 结果表明，气道上皮细胞也是一种免疫效应细胞，能够分泌前炎症因子、氧化剂和细胞因子 ［2］ ，而炎症的持续存在将对肺造成损害. 目前 认为有一些因子通过与基因特殊区域结合而提高特定基因的转录，而这些特殊区域多集中在基因启动子的上游.这些因子多为甾体类，可转导到细胞核内，与核酸上的特异性序列结合，提高基因的转录，进而提高mRNA表达和炎症因子的产生，与炎症反应有关的转录因子主要有核转录因子-κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1） ［3］ ，其他还有活化T细胞核因子、糖皮质激素受体、cAMP响应元件结合蛋白、GATA转录因子、E26转录因子和信号转导物与转录激活剂家族转录因子等.在肺部炎症中上述转录因子可与基因启动子的相应结合位点结合 ［4］ .掌握转录因子功能和其调节转录的机制将对研究和 治疗 肺部炎症性疾病产生积极的作用，本文对主要核转录因子之一NF-κB的结构、活性和在肺部炎症性疾病中的作用进行了综述. 1 NF-κB的结构 1986年Sen和Baltimoer首先从成熟B淋巴细胞核提取物中检测到可与免疫球蛋白K轻链基因增强子κB序列（GCGACTTTC）特异结合的核蛋白因子，称之为NF-κB ［5］ .NF-κB是多功能核转录因子，由一组结构上相关联的蛋白质家族组成，共同拥有约300bp组成的Rel同源结构区（RHD），其内含有DNA结合区和二聚体化区，主要功能为介导Rel蛋白间的二聚化作用和蛋白与DNA的特异结合，并携带有核定位信号，参与活化的NF-κB由细胞质向细胞核的迅速移动 ［6］ .Rel家族成员包括P50（NF-κB1），P52（NF-κB2），P65（RelA），RelB，C-Rel.Rel蛋白之间可形成多种同源或异源二聚体，不同的组合形成功能不同的NF-κB ［6］ .由p50和p65亚基形成的二聚体是NF-κB最常见的活化形式，也是最丰富的二聚体，几乎存在于所有细胞中发挥生理作用，习惯上通常只将p50/p65异原二聚体 称为NF-κB. 　 　2 NF-κB的活化 细胞处于静息状态时，NF-κB通常与抑制性蛋白IκBs结合，以无活性的形式存在于胞质中 ［7］ ，二者结合便掩盖了NF-κB的核定位信号.胞内外信号通过使IκBs磷酸化而解离NF-κB/IκBs复合体，游离的Rel转运至细胞核内，与特异的DNA序列结合，调节靶基因的转录 ［8］ .IκBs则由IκBα，β，γ，δ，ε，Bcl-3组成，存在5～7个锚蛋白（Ank）重复基序 ［9］ .NF-κB的激活发挥作用的过程主要分为3步:1）NF-κB的诱导剂通过细胞膜激活胞浆中的IKK，使IκBα在32，36位丝氨酸的磷酸化，而磷酸化的IκB迅速被26S的蛋白酶体降解，NF-κB游离于胞浆中;2）胞浆内游离的NF-κB移位至胞核内，与DNA分子靶基因中启动子区域的NF-κB结合位点相结合;3）启动靶基因转录，生成相应的mRNA，这一过程相当迅速，无需蛋白质合成.目前发现多种因素可诱导NF-κB活化:1）前炎性细胞因子，如TNFα，IL-1;2）与细胞分裂、增殖有关的因素，如抗原及植物血凝素、刀豆素A和佛波酯等;3）细菌毒性产物，如脂多糖（LPS）、病毒及RNA等;4）物理化学因子，如紫外线及放线菌等;5）致凋亡因子，如离子射线及化学治疗药物.被活化的NF-κB通过调节靶基因的表达，产生急性期蛋白质、酶类、细胞因子、化学因子、黏附因子及生长因子等来应付环境的变化，受NF-κB调控的基因已超过100种 ［10～12］ . 3 NF-κB在肺部炎性疾病中的作用 NF-κB是近来发现的重要转录因子，可调控炎性蛋白质的合成，参与炎症反应.NF-κB被激活后可以调节若干个炎症反应、淋巴细胞分化及生长发育等基因的转录过程，调控其蛋白质合成.众实验证实，NF-κB在肺部炎症性疾病中调节许多基因的表达 ［13，14］ .受NF-κB调控的炎性蛋白质包括单核细胞趋化因子MCP-1，MCP-2，MCP-3，巨噬细胞炎性蛋白MIP-1a，MIP-1b，MIP-2 ［15，16］ ，细胞因子TNFα，IL-1β ［17］ ;趋化因子IL-8和诱导性一氧化氮合酶iNOS ［17，18］ .肺部炎性疾病中黏附因子可促进炎性细胞如白细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞从血液进入到炎症部位 ［1