药物发现与药物筛选.ppt

* 96 384 864 1536 * 高通量药物筛选成本 * 九、高通量药物筛选基本程序 模型优化 Assay Optimization 建立模型 Assay Development 活性筛选 Screening 分析技术 Assay Technologies 分析方法微量化 Assay Miniaturization 筛选结果 Profiling 活性化合物 Quality Leads 样品准备Compound Archive * 高通量药物筛选一般过程 初 筛 复 筛 深入筛选 新药开发 临床前研究 临床研究 活性化合物 Active Compounds 确证筛选 活性样品 Hits 先导化合物 Lead compounds 候选药物 Candidate * 十、 先导化合物评价(Evaluation of lead compounds) 活性评价： 分子细胞功能评价 生理作用评价 药理学作用评价 病理条件下评价 * 先导化合物评价（2）(Evaluation of lead compounds) 系统评价： 靶点作用强度 靶点选择性 相应作用表现 ADME/T品质 已知同类研究地位 整体动物实验观察 * 十一、关于筛选模型(The model of drug screening) 筛选模型的基本要求： 与人类疾病相同和相近的病因、症状； 有明确的观察指标 良好的可操作性 筛选模型的局限性， 种属差异，病因差异，环境差异，症状差异，药物反应差异 筛选模型的研究方向 反映人类疾病病因、症状的动物模型 反映药物作用的动物模型 非动物模型 * 十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery) 以化合物为中心的药物设计 （compound-centered drug design） 一个化合物通过多种方法中的一种进行鉴别，并探讨其生物学特征，如果该化合物表现出理想的药物活性，即可进入进一步的开发。 * 十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery) 以化合物为中心的药物设计 天然及合成的化合物 天然配体的类似物 * 十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery) 以靶点为中心的药物设计 （target-centered drug design） 是目前应用更为普遍的模式，其第一步是确定假定的药物靶点。潜在的靶点可能是一个参与病程的受体，一种发挥关键作用的酶，或者是疾病通路中的另外一种重要的生物分子。一旦靶点确定，研究人员就开始寻找与靶点相互作用的化合物，如激动剂、拮抗剂、调节剂。 * 十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery) 以靶点为中心的药物设计 （target-centered drug design） 高通量筛选 组合化学 基于结构的药物设计 先导物的优化 * 十二、筛选策略研究(Strategy for drug discovery) 随机筛选策略： 具体评价，积累资料，形成资源，谋取长期发展积累 HTS的早期研究策略，希望通过但一靶点的筛选获得药物或先导 事实证明，这种方法成功率并不高，但筛选的资料和后期结果具有非常重要的意义。 数据库的建立已经开始表现出发展的优势。 * 筛选策略研究(Strategy for drug discovery) 集中目标化合物筛选策略 主要集中目标化合物，提高成功率， 技术和方法: 通过计算机辅助筛选，排除法优于挑选法。 * 筛选策略研究(Strategy for drug discovery) 集中目标疾病的治疗药物策略： 针对疾病进行多方面和多靶点的筛选，通过综合评价的方法获得理想的筛选结果。 该策略一般以具体的疾病或某一方面的症状为主要目标，筛选相应的化合物。 * 筛选策略研究(Strategy for drug discovery) 活性提示天然产物研究策略： 快速分离、HTS活性评价、提供可能信息、获得明确的活性成分。 该策略从1999年开始策划，2000年开始准备和尝试； 大规模进行小量连续分离和HTS活性筛选，积累了大量资料； 根据活性研究活性化合物，经3-5个循环，已经获得活性化合物。 已经被国际社会接受并应用。 * Thank you ! * 思考题： 根据药物发现的形式和特点，论述药物发现的基本规律。 药物靶点的基本条件有哪些，如何判定新的药物靶点。 药物候选化合物的基本条件有哪些，如