毒理学 第一讲.ppt

药物毒理学 杨 芳 青海大学医学院药学系 天然药物化学 硕士研究生 联系电话第一讲 第一节 概论 随着科学技术的进步，化学合成物日益增多，全世界已登记的化学物质已达400余万种，其中许多物质是对人体有害的 因药物不良反应住院在有些国家可占住院总人数的10%以上。20世纪60年代以来，严重的“药害事件”就使人们认识到药物临床前前研究时，安全性的评价的重要性与必要性 第一节 概论 第一节 概论 第一节 概论 第一节 概论 相关定义： 有毒（toxic）：具有产生一种未预料或有害于健康的特征 毒性（toxicity）：物质对机体产生的有毒作用 靶部位（target site）：被药物造成损害的部位 靶组织（target tissue）：被损伤的组织 靶器官（target organ）：被损伤的器官 直接的毒性作用：药物直接到达损伤部位 间接的毒性作用：改变机体调节功能进而影响其他部位 第一节 概论 第一节 概论 第一节 概论 二、药物毒性作用类别 第一节 概论 药物中毒的特征 第一节 概论 量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。 量反应：毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。 S型曲线： 对数浓度(横)和毒性效应(纵)作图； 中段斜率陡→毒性效应剧烈； 中段斜率平坦→毒性效应缓和； 第一节 概论 质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。 毒性效应的强弱以阳性率表示。 S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应浓度或剂量 。 第一节 概论 半数有效量（median effective dose, ED50） 能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 半数致死量（median effective dose, LD50 ） 能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。 治疗指数（therapeutic index, TI= LD50/ ED50） 药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数用以表示药物的安全性。 第一节 概论 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。 安全范围（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离；值越大越安全。 第一节 概论 第一节 概论 药物不良反应（ADR ：adverse drug reactions） 凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 毒性作用: 是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。 在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。 变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用 第一节 概论 药源性疾病: drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。 副作用：side effect 一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应 毒性反应： 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。 第一节 概论 一、毒性反应 (toxic reaction ) 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。 急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌 新药临床前评价的作用： 急性毒性试验：治疗指数 对机体的可能损害； 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官 损害可逆性。 第一节 概论 二、变态反应(allergic reaction) 机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction)。 特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。 反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。 过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关，现用现配。 第一节 概论 三、特异质反应 idiosyncrasy 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理