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Integrity Testing完整性检测 颇尔生物制药部 完整性检测原理 完整性定义 完好 完全 未受损坏的 可以进行完整性检测的滤芯种类 除菌级过滤器 除病毒过滤器 一些预过滤器 疏水性气体过滤器（WIT) 不能进行完整性检测的过滤器 非膜式过滤器 深层过滤器 一些预过滤器 纤维/线缠绕过滤器 为何进行完整性检测？ 规章制度 经济原因 FDA关于除菌级过滤器的指南 一个除菌级过滤器必须是当以 107cfu/cm2 假单胞菌(Brevundimonas diminuta) 进行挑战时下游滤出液无菌的过滤器. GMP要求进行完整性检测 GMP要求进行完整性检测 完整性检测能证明什么? 过滤器符合要求 过滤器在以下过程中没有被破坏 运输 安装 蒸汽/高压锅灭菌 过滤器安装正确 滤芯完整性检测试验类型 如何证明滤芯是除菌级？ 滤芯通过细菌挑战实验验证 与完整性检测的数据相关联 用户完成完整性检测 前进流与过滤性能相关联 前进流数值与假单孢菌截留率的关联 GMP要求进行完整性检测 何时进行完整性检测? 使用后和(或)使用前 灭菌前或灭菌后? 在线或不在线? 液体过滤器完整性检测方法 液体除菌级过滤器的完整性检测方法 泡点检测 前进流检测 压力衰减检测 泡点试验 表面张力的作用 泡点 泡点压力 孔的大小 泡点测试 对膜片和囊式过滤器而言，泡点测试是一个比较好的方法。此时，前进流太小不容易被检测。 对滤芯而言，具有一定的主观性，泡点的测量取决于测试方法，测试者，测试的仪器 自动测试仪能提供测试的充分性，但是运算法则仍然具有一定的主观性。 泡点测试的局限性 对大面积打折的滤芯而言，泡点的观察比较困难。 通过高面积膜的扩散流会干扰测试 泡点测试的常见问题解析 测试结果 泡点在测试范围内 泡点超出测试范围 “泡点超出测试范围” 重新润湿过滤器 检查滤壳的泄漏情况 (阀门以及密封) 以及上游的管线 低表面张力溶剂的污染? “泡点超出测试范围” 过滤器正确安装? O型圈损坏? 过滤器损坏? 检查上游体积和过滤器的比值 前进流测试 通过润湿膜孔的气体扩散 在固定压力下流速与时间的关系 大量空气通过有缺陷的滤膜 自动完整性测试仪 前进流常见问题解析 测试结果 流量在范围内 流量超出范围 “流量超出范围” 重新润湿滤芯 检查滤壳泄漏 (阀门和密封) 和上游管线 低表面张力溶剂污染? 过滤器正确安装? O型圈损坏? 滤芯损坏? 压力衰减检测 压力衰减检测 压力衰减检测 直接流量测量手段 产品润湿完整性测试 用产品润湿的完整性测试 优点 不需要去除水或溶剂 不会稀释产品 节约时间 缺点 有些流体可能不适合 低表面张力的溶剂 批间变化大的产品 低温的情况 气体过滤器的完整性检测 气体过滤器的完整性检测当前法规要求 “The integrity of critical gas and air vent filters should be confirmed after use 每次使用后过滤器的测试 在主要包装材料的气体空间 冻干装瓶 无菌分装 生产过程中的产品保护 工厂间无菌容器 在生产和灌装的无菌产品储罐 在规定间歇时间内滤芯的测试 WFI 罐上的呼吸器 低生物负荷产品储罐上的呼吸器 灭菌柜上的呼吸器 发酵罐空气过滤器 发酵罐排气过滤器 仪器上空气过滤器 滤芯完整性检测 滤芯的前进流和泡点检测 孔需要完全润湿 使用低表面张力的溶剂如：乙醇/水混合物 检测完需去除溶剂 注意易燃问题 水侵入测试 水侵入检测完整的滤芯 水侵入检测有缺陷的滤芯 在固定压力下流速与时间的关系 流速和水温的关系 水侵入数据和过滤器性能相关联 水侵入实验和 B. diminuta 挑战试验相关联 水侵入(直接流量)试验 水侵入常见问题解析 测试结果 流量在容许范围内 流量在容许范围外 “流量超出容许范围” 检查滤壳地泄漏 (阀门和密封) 以及上游管线 水位水平是否足够高? 乙醇污染? 过滤器是否正确安装? O-型圈损坏? 过滤器损坏? 完整性自动测试 完整性试验条件 试验溶液 压力气源 温度 上游体积 试验溶液 标准 参考 试验溶液 水: 亲水和疏水性过滤器 亲水性过滤器： FF/PH/BP 疏水性过滤器： WIT 乙醇/水: 疏水性过滤器 60/40 IPA/水，常用 25% t-butanol 100% alcohols ：不推荐(易挥发) 工艺流体 (衍生值) 产品 缓冲液，pH 调节液等 压力气源 能够使用的气源: 空气 氮气 氩气 不能使用的气源 : 二氧化碳 (化学兼容性) 氧气 (化学反应性) 温度 试验期间温度变化