P53网络的控制机理与建模.pdf

P53 网络的控制机理与建模 张启新 北京理工大学 100081 E-mail ：zhangqixin@ 摘 要： P53 蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子，作为转录因子在转录网络之中发挥核心作用。在细 胞受到刺激时 P53 被激活进而调控其下游基因转录，通过下游基因的表达来调控其原始的细胞周期检 查点、DNA 损伤修复、细胞凋亡等生物学功能。P53 肿瘤抑制蛋白在细胞内的活性通过包括其转录目 标 Mdm2、Cop1 和 Pirh2 的反馈环来调控的。在把各种不同类型细胞置于离子射线，P53 和 Mdm2 的 表达水平发生振荡。这种振荡可以让细胞修复受损的 DNA 而不会有 P53 持续过度活化的风险。据此， 我们可以建立 P53 作用网络的模型来预测不同的刺激对 P53 网络的影响。 关键词： P53 网络 建模 反馈环 振荡 1979年两个不同实验室在研究人的家族腺瘤样息肉病时发现用SV40病毒转化的细 胞中有一种蛋白能与SV40的大T抗原相互作用并形成寡聚复合体[1，2] 。后用免疫共沉淀法 测定其分子量为53KD，相应的这种蛋白被命名为P53。1989年P53 野生型基因的鉴定证实 野生型 P53 基因被定为肿瘤抑制基因或抗癌基因。关于P53蛋白质，国内已经发表过很 好的综述文章。在此仅做简要介绍。 P53 基因位于 17 号染色体的 P 臂上，长度约 20Kb。它编码的人 P53 蛋白由 393 个 氨基酸组成，分为 N-末端的酸性转录活化区（1-50 位氨基酸）、信号区（60-94 位氨基 酸）、中央核心 DNA 连接区（100-290 位氨基酸）、同源寡聚区（323-355 位氨基酸）和 C-末端的非专一 DNA 结合区（370-393）氨基酸。 天然 P53 蛋白在溶液中为四聚体，X- 衍射结晶学研究表明，P53 蛋白三级结构拥 有 2 个 α 螺旋、10 个β 折叠和 3 个环，两个P53 蛋白可以利用单体间的反向 β- 折叠和反向 α- 螺旋间的相互作用形成二聚体，两个二聚体借助平行的螺旋 - 螺旋接 [3] 触面形成四聚体。P53 蛋白寡聚化为其活性所必需，并参与 P53 在细胞内的定位过程 。 一、P53 网络 1990 年启动的人类基因组计划是生命科学史上第一个大科学工程，开始了对生 物全面、系统研究的探索，随后发展的各种组学技术把生物学带入了系统科学的时代。 系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究，这是一个逐 步整合的过程，由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块， 最终完成整个生命活动的路线图。生物体内的生物学过程都是通过蛋白质的相互作用 实现的，因此，蛋白质网络在系统生物学中占据极其重要的地位。后基因组时代的标 志性特征就是从研究个体的结构和作用转到研究生物体的整体作用及功能。因为P53 作为肿瘤抑制因子而在整个肿瘤的发生过程中起到非常重要的作用，所以它是研究的 较多、较透彻的蛋白。与其相互作用的蛋白大都已经经过试验验证，对于它们之间的 作用已相当清楚。目前，主要集中在 P53 整个网络的研究。 P53 作为转录因子在整个依赖于 P53 的转录网络中起到枢纽(HUB)作用.P53 的作 用主要通过其表达水平的变化来行使。整个 P53 的作用网络可以分为三部分：信号、 调控和转录表达。 -1- 图 1、P53 网络图。各种应激信号通过蛋白激酶传递给