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动物模型在精神分裂症研究中的应用与进展 　　[摘要] 精神分裂症是一种非常严重的精神疾病，给家庭和社会带来了沉重的负担。由于该病的研究方法与研究材料限制，精神分裂症的发生、发展机制尚不完全清楚。然而，自从动物模型引入到精神分裂症发病机制的研究工作后，人们从多个角度逐步来解释该病的发生与发展。本文将从动物的神经发育模型、药理模型、转基因模型及基因环境交互作用模型多个方向，就精神分裂症的发生机制作一综述，以期为今后该病的相关研究提供一定参考。 [关键词] 精神分裂症；动物模型 [中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）10（c）-0023-04 精神分裂症是一种非常严重的慢性精神疾病，具有感知、思维、情感、行为等多方面异常的障碍，以精神活动与环境之间不协调为特征，在人群中具有很高的发生率，大约为1%。由于神经病理学知识上的缺乏及伦理道德等因素的影响，到现在为止人们对其还没有完全了解。随着动物模型在该领域的兴起与发展，对这种疾病的认识开始有了长足的进步。本文从神经发育模型、药理模型、转基因模型及基因环境交互作用模型多方面来综述动物模型在精神分裂症研究中的应用与进展。 1 神经发育模型 1.1 对新生动物的脑部损伤 这类模型主要是用一系列方法损毁新生鼠、猴某些特殊脑区，如前额皮质、海马、杏仁核。因这些脑区在大脑认知、情感中起重要作用，所以对这些区域的破坏在某种程度上模拟了精神分裂症的表现。早期研究最多的是新生大鼠腹侧海马损伤模型，破坏了海马参与的广泛皮质和皮质下的神经环路而出现精神分裂症样表现，目前这种模型相当成熟。当前发展较快的为新生大鼠基底外侧杏仁核兴奋毒性损伤模型，这种模型大鼠的运动增多、听觉惊刺激的反应增加、惊跳反射刺激前脉冲抑制（PPI）缺陷及持续的潜伏抑制（LI）异常，空间学习能力和记忆等认知能力下降，表明在神经发育阶段杏仁核的损伤会导致精神分裂症的发生[1]。该模型的变化集中在杏仁核-前额皮质-伏隔核环路且与多巴胺能系统关系密切，对精神分裂症的研究有重要的意义。另外用神经生长因子（NGF）诱导的新生鼠前额皮质损伤动物模型与精神病患者的表现很类似，该模型的显著优点是它的症状可持续存在，便于稳定持续地观察[2]。因此这可作为一种研究精神分裂症的有效动物模型。 1.2 隔离饲养与母婴分养模型 隔离饲养是一种早期社会隔离手段，隔离饲养的鼠成年后出现PPI障碍，并有种系差异特异性。有研究显示，抗精神病药物雷氯必利可逆转PPI缺陷，分子生物学研究提示，PPI缺陷与大鼠前额皮质单胺类递质表达改变及GAT-1表达及伏隔核的蛋白表达改变相关[3]。 母婴分离模型是精神分裂症神经发育理论最新发展的模型。母婴隔离引起子代对多巴胺兴奋剂的敏感性增强而对多巴胺拮抗剂的敏感性减弱，成年后出现一系列的类似于精神病的症状，如PPI混乱和潜伏抑制损害。母婴隔离模型假设认为，隔离刺激诱发肾上腺皮质酮水平升高而激发神经退行性改变。最近De等[4]的研究支持了这一假设，也支持了神经退化假说。 1.3 产科风险因素 近来，越来越多学者认为产科因素与精神分裂症发病有密切关系，提出母体免疫反应异常是精神分裂症发病的一个重要诱发因素。早期用于制作这种模型的病原包括人流感病毒、风疹、鼠弓形虫等。近来发展了一批新的模型，其中有代表性的包括细菌内毒素脂多糖（LPS）和用聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸（PolyI：C）等诱发的模型。LPS诱发的动物模型在青春期出现PPI异常并持续到成年，且引起年龄相关的多巴胺能神经元功能活性及脑内突触素在前额表达的异常，这种具有年龄特征性的模型很好地模拟了精神分裂症在青春期发病的表现[5]。PolyI：C模型与LPS有相似的特性，成年小鼠双脑室增大，惊反应与惊适应、PPI等感觉运动门控异常，而晚期感染未见相同改变。这些变化表明母孕期感染是影响后代神经发育的潜在环境危险因素，增加精神发育障碍的风险[6]，但仍需进一步的研究来明确母孕期感染影响后代大脑发育的机制。也有学者认为产科并发症如缺血缺氧损伤、胎儿生长发育异常、分娩综合征等与精神分裂症有关。Schmitt等[7]将出生后4～8 d的大鼠轻度缺氧（11%O2，89%N2），每天6 h，建立缺氧动物模型，发现该模型出现直立活动增加、刻板行为，同时也发现前扣带回皮层、前额皮层、边缘皮层等N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合力显著改变等一系列与精神分裂症患者相似的异常行为，提示其是一个可靠的精神分裂症动物模型。 1.4 神经元发育异常 对精神分裂症患者的尸检研究发现，皮质神经元结构的异常可能源于发育的异常。这些发现引导人们对这种神经元发育异常动物模型的研究，目前研究主要认为是神经元在发育过程中正常的