7第七章 细胞信号转导异常.pptVIP

中国医科大学临床医药学院 高 明 奇 本 章 基 本 要 求 掌握细胞信号转导、膜受体和核受体的概念。 掌握控制信号转导蛋白活性的方式：通过配体、G蛋白及可逆磷酸化调节，通过信号对靶蛋白的调节。 熟悉G蛋白介导的信号转导途径。 熟悉MAPK家族成员的信号转导途径。 熟悉受体上调、受体下调及超敏和减敏的概念。 熟悉霍乱、肢断肥大症和家族性肾性尿崩症的信号转导障碍机制。 了解肿瘤和高血压心肌肥厚的信号转导障碍机制。 细胞信号转导系统(signal transduction system 或cell signal system)由受体或能接受信号的其他成分（如离子通道和细胞粘附分子）以及细胞内的信号转导通路组成。不同的信号转导通路间具有相互联系和作用，形成复杂的网络。 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的 信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞通讯主要有三种方式： №1 细胞间隙连接 №2 膜表面分子接触通讯 №3 化学通讯 细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式，控制信号转导蛋白活性的方式有：通过配体调节、通过G蛋白调节、通过可逆磷酸化调节。 二、细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节 1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 （肥胖者细胞膜上IR数量减少亲和力降低，使  胰岛素不能发挥正常生理作用，出现糖尿病）向上调节：受体数量增多 （如甲状腺激素使β2受体增多，易出现心悸） 第二节 信号转导异常的原因和机制 一、信号转导异常的原因 （一）生物学因素 （二）理化因素 （三）遗传因素 （四）免疫学因素 （五）内环境因素 ㈡ 理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射 如多环芳烃化合物-鸟苷酸加合物能诱导小G蛋白 K-Ras基因12和13密码子突变，Ras的GTP酶活性降低，Ras处于激活状态，使Ras-Raf-MEK-ERK系统激活，导致细胞异常增殖。 ㈣免疫学因素 受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚 抗受体抗体的类型： § 刺激型抗体 § 阻断型抗体 二、信号转导异常的发生环节 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。 以尿崩症为例 ADH-V2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少。 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 第三节 细胞信号转导异常与疾病 一、受体、信号转导障碍与疾病 受体数量减少 受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用 受体所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷 ㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 ㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病 1.遗传性胰岛素受体异常，包括 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变 为丝氨酸 受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸， 胞内区TPK结构异常 2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体 二、受体、信号转导过度激活与疾病 某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体 三、多个环节的信号转导异常与疾病 ㈠肿 瘤 1.促细胞增殖的信号转导过强 ⑴ 生长因子产生增多：多种肿瘤组织能分泌生长因子 ⑵受体的改变 ①某些生长因子受体表达异常增多：肿瘤组织有编码EGFR的原癌基因c-erb-B扩增及EGFR的过度表达。 ②突变使受体组成型激活：多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活。 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱 血小板源性生长