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华法林基因多态性临床应用的研究进展 　　[关键词]华法林；基因多态性；剂量模型；研究进展 中图分类号：R973+.2 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0383- 04 华法林是双香豆素类抗凝药，为口服的维生素K拮抗剂，临床上主要用于心房颤动、心脏瓣膜置换术、深静脉血栓和肺栓塞等的抗凝治疗，是抗凝治疗的基石。但是由于其治疗窗较窄，且容易受性别、年龄、遗传、相关药物等因素的影响，导致明显的个体差异。近年来，国内外有研究表明，华法林基因多态性创建的剂量预测模型有助于华法林剂量调整并降低出血风险。本文将结合华法林相关基因多态性、剂量预测模型阐释华法林基因多态性与临床应用的最新研究进展，并解释其对个体化抗凝治疗的指导意义 1华法林基因多态性 1.1影响华法林代谢的相关基因：华法林是通过CYP2C9基因编码的细胞色素酶P450代谢转化为无活性的6和7-羟化产物；该基因可分为野生型即CYP2C9*1和突变型CYP2C9*2和CYP2C9*3，其编码基因位于1n号染色体，全长约气气kh，含有9个外显子和R个内含子。CYP2C9*2是其基因的3号外显子的第416位核苷酸C突变为T，导致多态链第144位精氨酸被半胱氨酸所代替。CVD2C9*3是该基因7号外显子的第1061位核苷酸A突变为C，导致多肽链第359位异亮氨酸被亮氨酸所取代。CYP2C9基因突变后会导致华法林在肝脏中半衰期延长，代谢减慢，血药浓度增加，增强抗凝作用。Lindh等的荟萃分析得到了相同的结论，CYP2C9*2和CYP2C9*3突变相较于野生型CYP2C9*1可使华法林剂量下降大约20%～78%。在不同种群中CYP2C9基因突变率存在明显差异，例如在亚洲人群中，Gaikwad等发现在亚洲不同人群中CYP2C9*3基因频率为2%～10g，其中在中亚、南亚、西亚人群中分布较高；而CYP2C9*2基因频率整体低于CYP2C9*3，其中在东亚、东南亚人群尚未发现该基因突变。目前发现除了CYP2C9*2、*3突变基因降低华法林剂量外，CYP2C9*5、*6、*8、*11、*60突变亦可降低华法林剂量 1.2影响华法林药效的相关基因：VKORC1基因编码的维生素K环氧化物还原酶是华法林的作用靶点。一1639GA、1173 CT位点突变是该基因最常见的突变，二者均通过减弱华法林药效，进而增加华法林剂量。研究发现突变型的VKORC1-1639G、1173 C具有较强的对抗华法林的作用，一项来自Yang等的荟萃分析发现VKORC1 1173 CT、1173 CC基因型人群所需华法林剂量要比1173 TT携带者分别高出44%、97%；-1639GA、-1639GG携带者则比_1639AA所需剂量分别高出52%、102%；不同人群中，VKORC1基因分布差异明显，一些研究发现中国人群中-1639AA、1173TT基因型比例多于白种人群，这部分解释了中国人群所需华法林剂量更小的现象。此外，VKORC1基因突变亦可影响维生素K的华法林对抗作用，Zuchinali对66名华法林抗凝过度（INR≥4）的门诊患者研究发现含有一163qC基因的患者其对维生素K反应更敏感，INR值下降更快 1.3影响维生素K代谢通路的相关基因： 1.3.1 CYP4F2：CYP4F2是维生素K氧化酶的编码基因，该酶可羟基化维生素K苯基基团，继而减少体内还原型维生素K的生成而影响相关维生素K依赖的凝血因子的合成。CYP4F2 rs2108622CT基因发生突变使维生素K氧化酶活性降低，导致体内还原性维生素K浓度增加，从而引起所需华法林剂量增加。Liang等的荟萃分析发现与野生型CYP4F2 CC相比，CYP4F2 TT、CYP4F2 CT所需华法林剂量增加21%、10%，T突变携带者比CC基因型剂量要高出11%。一项关于亚洲人群的研究显示CYP4F2基因突变中CC基因型（3.00mg）所需华法林剂量低于CT、TT基因型（3.75mg），并可解释大于11%的剂量差异 1.3.2 GGCX：GGCX基因编码的谷氨酰基羧化酶是维生素K依赖蛋白转录后修饰的催化酶，该基因突变后导致维生素K依赖蛋白生成减少，因此，相关维生素K依赖的凝血因子合成减少，最终降低华法林剂量。娄莹等研究发现GGCX rs699664位点突变不引起华法林剂量差异。Sun等的荟萃分析中同样发现GGCX rs699664位点突变与华法林剂量不相关，但同时发现GGCX rsll676382位点突变可降低约27%的华法林剂量，随后的亚组分析中显示上述剂量差异仅限于白种人群，亚洲人群中并未体现，这可能与r点野生基因型CC在亚洲人群分布比例（97.7%）多于高加索人群（86.9%）相关，而G