α-氨基及羟基次膦酸酯的不对称合成及衍生化研究.ppt

作用机制和应用 主要作用于细胞核糖体50 S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成 对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G+ +菌，是治疗伤寒的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染 副作用 粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见 可逆性骨髓抑制，灰婴综合征 氯霉素的合成 氯霉素的前药 琥珀氯霉素 氯霉素的丁二酸单酯 与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用 * 在国内医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第1位，年销售额为200多亿元，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家在生产各类抗生素，产品竞争异常激烈。值得一提的是，近年来，喹诺酮类和大环内酯类抗生素的销售额处于明显上升态势。 2008年，全球医药市场抗生素销售额达680亿美元。国内市场中，抗感染药物连续多年位居销售额第一位 2009年，我国抗生素产量和出口量已位居世界第一。 抗生素原料药品种达到181个，市场规模约600亿元。 内容 一 β-内酰胺类抗生素 四环素类抗生素 三 氨基糖苷类抗生素 四 大环内酯类抗生素 五 氯霉素类抗生素 二 抗生素 antibiotics 第八章 一. 概述 抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效 基本骨架为十二氢化并四苯 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素 1948年 R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素 1950年 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素 1953年 二.化学性质 1.两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2.酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应--生成无活性橙黄色脱水物 6 5a 3. 酸性条件(pH 2-6)下，C-4位二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物-二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强 4 4. 在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体 ---由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 ---向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂 6 11 5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物 与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 “四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿牙齿变黄色、 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 与铁离子形成红色络合物 与铝离子形成黄色络合物 三、临床应用级作用机制 是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药 不足之处 耐药现象较严重 毒副作用较多 作用靶点 作用机制图 四、结构改造 对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素、美他环素等。 多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除羟基，5位引入羟基使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。 米诺环素又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。 多西环素（强力霉素) 米诺环素 内容 一 β-内酰胺类抗生素 四环素类抗生素 三 氨基糖苷类抗生素 四 大环内酯类抗生素 五 氯霉素类抗生素 二 抗生素 antibiotics 第八章 氨基糖苷类抗生素 1. 概述 由链霉菌、小单孢菌和细菌产生 具有氨基糖苷结构的抗生素 ––苷元：1,3-二氨基肌醇 如：链霉胺，2-脱氧链霉胺，放线菌胺 氨基糖通过糖苷键相连 链霉胺 2-脱氧链霉胺 放线菌胺 代表药物 用于临床的氨基苷类抗生素主要有 链霉素（streptomycin） 卡那霉素（kanamycin） 庆大霉素（gentamicin） 新霉素（neomycin） 巴龙霉素（paromomycin） 核糖霉素（ribostamycin）等 代表药物 2. 链霉素 第一个氨基糖苷抗生素 由链霉胍，链霉糖和N-甲基葡萄糖组成 　　–三个碱性中心，可和酸成盐 　　–临床用硫酸盐 链霉素临床应用： 对结核杆菌的抗菌作用很强，治疗各种结核病 对G-菌有较强作用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有效 与Penicillin 合用有协同作用 水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药 易产生耐药性：G+菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活； 对第八对脑神经有损害，产生永久性耳聋； 以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有