哮喘表型的基础与临床研究刘春涛.ppt

哮喘表型的基础与临床 基因型和表型 维基百科: 基因型（genotype）：是一个有机体全部的遗传学信息，即使没有表现出来 表型（phenotype）：是一个有机体实际观察到的特性，诸如形态、发育和行为 一个有机体的基因型是影响表型的主要因素，但不是唯一的因素 哮喘是一种异质性疾病 哮喘治疗反应的差异 Pranabashis Haldar, et al.Mepolizumab and Exacerbations of Refractory Eosinophilic Asthma.N Engl J Med 2009;360:973-84. Parameswaran Nair et al.Mepolizumab for Prednisone-Dependent Asthma with Sputum Eosinophilia. N Engl J Med 2009;360:985-93. Dr. Stanley Szefler研究：接受NAEPP指南标准治疗和FENO指导下的治疗，副作用和治疗效果相近，但FENO指导的治疗使得患者吸入更多剂量的激素，提示FENO对于哮喘管理并无重要临床意义.Lancet 2008 ; 372 (9643): 1065 De Jongste 研究：便携式FeNO仪每日监测FeNO，通过远程监控手段调整ICS的剂量，结果显示这一方法在改善哮喘控制方面和单纯依据症状进行调整的治疗并无区别。 AJRCCM 2009; 179: 93 GINA 2009：哮喘表型 哮喘的临床表现和治疗反应性的不均一性受到了越来越多的重视。这种不均一性常常被描述为“表型”，其特征是患者的遗传基因与环境的相互作用 对不同的病理学和分子机制进行研究也许可以解释这些临床特征 哮喘的表型分类把遗传学与特定的病理生物学特征联系在一起，有助于加深对疾病的认识，提出基于表型的分类有助于指导治疗及判断预后 影响哮喘表型的因素 特应性 非特应性 哮喘前喘息 炎性调节物优势型 阿司匹林敏感性 运动性 重度哮喘 易于急性发作（flare-prone） 特应质 特应性哮喘 占哮喘人群略多于50% 年龄较小，但成人哮喘也有相当比例 男性居多 对激素反应较好 FEV1较高 非特应性哮喘 女性居多 年龄较大 病情较重 对激素需求量较大 阿司匹林哮喘比例较大，鼻息肉较常见 常见触发因子为感染、刺激物、GERD。紧张、运动 其他 特应性哮喘诱导痰中性粒细胞较多 趋化因子和Treg无差异 气道病理改变相似 哮喘前喘息pre-asthma wheezing 从不/偶尔喘息 短暂的早发喘息 迟发喘息 6%（ALSPAC研究）~15%（Tucson研究） 是一种哮喘前表型 持续性喘息 6.9%~13.7% 9个月IgE水平高 危险因素包括湿疹、慢性鼻炎、母亲哮喘和吸烟、男性 在一生中患哮喘的几率大 感染 成人哮喘急性发作50%，儿童80~85%与病毒感染有关 常见呼吸道病毒包括鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、人类偏肺病毒、博卡病毒（bocavirus）。RSV与气道高反应性关系密切。鼻病毒中轮状病毒C（HRV C）与哮喘急性发作关系最大。 细菌慢性定植可能促进哮喘发病或引发急性发作。非典型细菌持续、轻度的感染可能引起前炎症状态，导致气道重构以及对特应质的敏感性增高 阿司匹林敏感 是最明确的触发因素相关哮喘表型 在重症哮喘更常见，尤其是女性 TENOR研究表明，ASA加重的呼吸道疾病患者，FEV1更低，病情更重，插管率更高，近期使用全身激素及大剂量ICS更多，多属于嗜酸粒细胞性和重症哮喘 白三烯水平高，特别是白三烯C4合成酶启动子-444C基因型携带者 白三烯调节剂反应好，阿司匹林脱敏、鼻息肉切除、表面激素有效 重度哮喘 占哮喘患者5~10%，占哮喘疾病负担30~40% 可能为激素依赖或激素抵抗，与有反应的中性粒细胞性炎症或无反应的持续性嗜酸粒细胞炎症有关 相关因素有ASA敏感、肥胖、月经性哮喘、吸烟、GERD、心理障碍、鼻-肺疾病 NHLBI SARP研究表明：这一表型的一般特征有：年龄较大，病程较长，白天症状较重，住院率较高，肺功能较低，特应性较少，有肺炎病史 重度哮喘中，早发型（12岁）特应质较强，病程较长，LTE4水平较低，嗜酸粒细胞较少。迟发型较少见，嗜酸粒细胞较高，病程较短，肺功能较差 易于急性发作的哮喘（Flare prone） 大多数急性发作源自难以控制的哮喘（difficult-to-control），但任何严重程度的哮喘患者均有可能发生急性加重 频繁急性发作哮喘患者的危险因素有女性、此前急性发作（OR 6.33）、反复感染、变应原接触、基线FEV1低、严重的鼻炎-鼻窦炎、心理障碍 同时暴露于感染和变应