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乳腺癌发病机制 刘嘉杰临床医学五年制二班 2017-6-1 同济大学医学院 1 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升正引起医学界的高度重视，据统计，全球每年有超过100万人被诊断为乳腺癌，同时有40万人因乳腺癌死亡 乳腺癌的发病主要与雌激素水平、高脂饮食、肥胖、月经初潮年龄、家族史、基因突变等因素有关。 2017-6-1 同济大学医学院 2 雌激素水平 雌激素通过其受体信号传导途径与雌激素本身代谢产物毒性两条途径促进乳腺癌的发生。 雌酮或雌二醇在细胞色素P450酶的催化作用下转变为2一羟基儿茶酚雌激素或4一羟基儿茶酚雌激素，该产物与DN A中的腺嘌呤与鸟嘌吟形成不稳定的加合物，引起脱嘌吟与突变。在雌激素代谢过程中发生氧化还原的循环反应，生成一系列氧自由基，这很可能是雌激素导致脂质和DNA氧化损伤的原因。(动物实验结果证实雌激素代谢产物具有遗传毒性、发生突变、转化与直接致瘤的潜能。 雌激素还可以促进乳腺癌组织的生长和抑制凋亡。乳腺上皮细胞感应雌激素变化出现上皮增生、管腔增大、腺腔轴位结缔组织水肿、淋巴浸润、血管增多、组织充血等改变。会导致乳腺密度特别是致密区乳腺密度的增高。 2017-6-1 同济大学医学院 3 高脂饮食、肥胖---瘦素 瘦素是一种由脂肪组织分泌、肥胖基因编码的激素，在体内分布广泛。瘦素可以提高乳腺中某些细胞成分(如成纤维细胞)的数量从而导致乳腺密度的增高。而且瘦素能诱导脂肪组织芳香酶复合物，促进雌二醇(雌激素)的形成，因而瘦素可以和雌激素共同作用刺激乳腺上皮的增生，造成乳腺密度的升高，促使乳腺肿瘤的发生。 体外实验提示，瘦素可增强正常细胞及肿瘤细胞株增生，促进血管内皮细胞增殖，刺激血管形成，从而增强肿瘤的侵袭性。 瘦素可刺激相关的内皮细胞迁移和血管生成，招募巨噬细胞和单核细胞，分泌血管内皮生长因子及炎性细胞因子，为乳腺癌细胞生长提供适宜的微环境。 2017-6-1 同济大学医学院 4 月经初潮年龄、绝经年龄等 研究表明，初潮年龄早于13岁者发病的危险性为年龄大于17岁者的2.2倍；绝经年龄大于50岁者比小于45岁的危险性增加一倍；行经40年以上的比行经30年以下的女性危险性增强一倍；初产年龄在35岁以后者的危险性高于无生育者。 月经初潮年龄过早，使乳腺上皮细胞较早暴露于雌激素及催乳素中；绝经年龄太晚，延长了雌激素与乳腺细胞的作用，这都有可能增加乳腺癌的发病几率。 2017-6-1 同济大学医学院 5 家族遗传、突变 BRCA1正是乳腺癌的易感基因。BRCAl基因的主要功能包括DNA损伤修复、基因的转录调控、对细胞周期节点的控制及参与蛋白质泛素化等，其中目前研究较为确切的就是它的DNA损伤修复和转录调控功能。 有研究发现，BRCA1可抑制雌激素受体(ER-a)信号转导通路，阻断ER-a的转录激活作用。 1.外显子11突变 BRCA1是大分子蛋白质，由胞浆向胞核转运需要通过核定位信号受体调节系统的主动运输。BRCAl的NLS区(核定位区)位于中间部位，外显子11突变所致的截短蛋白缺乏NLS，致BRCAl蛋白的转运失败，引起核内BRCAl蛋白缺失，从而BRCAl抑制作用减弱或丧失，导致肿瘤的发生。 2.启动子异常甲基化 启动子异常甲基化是肿瘤发生的早期事件，其往往会改变基因的表达模式，导致抑癌基因的转录失活或沉默，从而导致细胞的恶性改变，引发癌症。 2017-6-1 同济大学医学院 6 胰岛素 胰岛素是由胰岛B细胞分泌的一种多功能的激素类蛋白质，是体内降低血糖的激素。 研究表明，在细胞周期G1阶段，胰岛素是乳腺上皮细胞有丝分裂的重要刺激因子之一。它可促进G0/G1到S期的转换，加快细胞周期的进展，增加DNA的合成，从而刺激乳腺癌细胞的增殖。 体外实验及临床试验均证实，高胰岛素血症通过刺激卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞产生肇酮，在脂肪组织芳香酶的作用下转变为雌二醇，增加乳腺癌的风险。 体外实验将胰岛素作用于乳腺癌细胞，证实高浓度胰岛素可促进乳腺癌细胞增殖。 2017-6-1 同济大学医学院 7 胰岛素样生长因子1 胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1 , IGF-1)是 与胰岛素有高度同源性结构的多肤激素，主要受生长激素的调控，分布于全身组织细胞并参与其生长和增殖。 研究表明IGF-1可通过其受体底物调控下游信号系统，促进细胞增生，增加乳腺癌细胞的侵袭力，促进IGF-1与雌激素的共同作用。 胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR) IGF-1 R是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白受体，具有潜在有丝分裂原作用，可促进细胞有丝分裂增殖，调节细胞的恶性转化等多种生物学功能。 2017-6-1 同济大学医学院 8 THANKS! 2017-6-1 同济大学医学院 9