利伐沙班中间体的合成工艺研究.pdfVIP

第 27卷第 5期 化 学 研 究 与 应 用 Vo1．27，No．5 2015年 5月 ChemicalResearchandApplication May，2015 文章编号：1004-1656(2015)05-0689-04 利伐沙班 中间体 的合成工艺研究 卫金强 ，郑登宇 ，曹胜华h，-3- 东2 (1．1~tJtl抗菌素工业研究所，四川 成都 610052；2．四川大学分析测试中心，四川 成都 610064) 摘要：本文以溴苯为起始原料，经Ullmann反应、Ⅳ．酰基化、吗啉酮环合、芳环硝基化、芳硝基还原、2．嗯唑烷酮 环合共六步反应制得了利伐沙班的关键中间体 ，所得 目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确认 ，总收率达到 44．5O％ 。 关键词：利伐沙班 ；抗凝血药；中间体 ；合成工艺 中图分类号：0526．4 文献标志码：A Studyonthesynthetictechnologyofintermediateofrivaroxaban WEIJin—qiang，ZHENG Deng-yu ，CAOSheng．hua’’DINGXiao．dongz ， (1．SiehuanIndustrialInstituteofAntibiotics，Chengdu610052，China； 2．AnalyticalTestingcenter，SiehuanUniversity，Chengdu610064，China) Abstract：Intermediateoffivaroxabanwassynthesizedfrom bromobenzenebyUllmnanreaction，N-acetoxylation，eyclizationofmor- pholin-3-one，nitrationofal~ne，reductionandeyclization of 2-oxazolidone．ThetargetcompoundwasidentifiedbyMS and H— NMR，andtheoverallyieldwas44．50％． Keywords：rivaroxabna ；anticoagulnatdrugs；intemr ediate；sny thetictechnology 利伐沙班(Rivaroxaban，Xarelto@)化学名为 5． 4．吗啉硝基苯，用 KMnO 溶液将其氧化 ，得到4． 氯一Ⅳ_[[(5．s)-2．氧代．3-[4．(3．氧代_4．吗啉基)苯 (4一硝基苯基)．3一吗啉酮，用 SnC1还原硝基后 ，得 基]．1，3．嗯唑烷．5．基]甲基]．2一噻吩甲酰胺，是 到4一(4一氨基苯基)-3一吗啉酮 (收率约33．4％)，随 Bayer公司和JohnsonJohnson公司联合开发的第 后与(尺)-环氧氯丙烷发生开环反应 ，最后经 CDI 一 个可 口服的xa因子的直接抑制剂，于2008年 缩合，得到化合物 1。此法收率较低，且氧化步骤 在欧盟和加拿大上市，2011年获得美国FDA批 副产物较多，“三废”排放严重；文献 ]提出了以氯 准。本品主要用于预防髋关节和膝关节置换术后 乙酸乙酯和氨基乙醇，在 NaH作用下环合成吗啉 患者深静脉血栓 (DVT)和肺栓塞 (PE)的形成…。 酮，然后再与对碘苯胺反应，得到 4一(4-氨基苯 本文要合成的4[4-[(5s)-5-氯甲基．2-氧代一1，3- 基)-3．吗啉酮。随后发生开环、闭环生成化合物 嗯唑烷酮．3一基]苯基]吗啉-3-酮(1)是利伐沙班的 1。此反应虽然步骤较少，但原料较贵，不易得 ，不 一 个中间体。 适于工