利伐沙班合成工艺研究.pdfVIP

第28卷第 1期 化 学 研 究 与 应 用 Vo1．28．No．1 2016年 1月 ChemicalResearchandApplication Jan．，2016 文章编号：1004—1656(2016)0143129-05 利伐沙班合成工艺研究 戴 川，赵圣轩，陈宇瑛 (成都大学四川抗菌素工业研究所 ，四川 成都 610052) 摘要：改进利伐沙班关键中间体4一(4．氨基苯基)一3一吗琳酮和(s)．Ⅳ．环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成并用于 合成利伐沙班的方法，所得 目标产物经质谱、核磁共振氢谱确证，总收率达到 16．4％。 关键词 ：4．(4．氨基苯基)．3．吗啉酮 ；(S)．Ⅳ．环氧丙基邻苯-Ep酰亚胺；利伐沙班；合成工艺 中图分类号：0626．4 文献标志码：A Studyonthesynthetictechnologyofrivaroxaban DAIChuan，ZHAO Sheng—xuan，CHEN Yu—ying (ChengduUniversitySichuanIndustrialInstituteofAntibiotics，Chengdu610052，China) Abstract：Thesyntheticmethodof4一(4一aminopheny1)-3一morpholinoneand(S)一(+)一glycidylphthalimideweremodifiedinorderto synthesizerivaroxaban．ThetargetcompoundswereidentifiedbyMSand H NMR ．andtheoverallyieldwas16．4％ ． Keywords：4_(4aminopheny1)一3-morpholinone；(S)一(+)一glycidylphthalimide；rivaroxaban；synthetictechnology 利伐沙班(Rivaroxaban，1)，化学名为 5一氯．Ⅳ． 以下几种合成方法：① 以对氯硝基苯为原料，先与 ({(5S)_2．氧代一3一[4一(3．氧代_4．吗啉基)苯基]．1， 乙醇胺反应后依次经 10％Pd／C催化氢化、叔丁氧 3一嗯唑烷-5一基}甲基)一2一噻吩 甲酰胺 ，是 Bayer和 碳基保护、氯乙酰化 以及环合反应，得 4．(4一叔丁 JohnsonJohnson公司联合研发的新型 口服 Xa因 氧羰基氨基)苯基．3一吗琳酮，再经浓盐酸脱除叔丁 子直接抑制剂，于 2008年首先在欧盟和加拿大获 氧羰基保护基，得利伐沙班的关键 中间体 7总收 得批准上市，商品名为 Xarelto，用于预防髋关节和 率约53％_4j。但实际操作过程 中，Pd／C催化氢 膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞 化、叔丁氧羰基保护一锅反应不完全，应分步进 (PE)的形成…。利伐沙班最为常见 的合成方 行，且实际收率为 16％，明显低于文献报道。② 以 法 为：以关键中间体4一(4．氨基苯基)一3．吗啉酮 对溴硝基苯为原料，在无水 KCO条件下与乙醇 (7)与(s)一Ⅳ．环氧丙基邻苯二甲酰亚胺 (10)为原 胺缩合后，经Pd／C催化氢化，得2一(4．氨基苯基) 料，经开环反应后以双(三氯甲基)碳酸酯羰基化， 氨基乙醇，然后与过量氯乙酰氯反应，经硅胶柱层 再用甲胺脱保护，最后与 5．氯．2．噻吩 甲酰氯经酰 析纯化得相应的三氯乙酰化产物，所得三氯乙酰 胺化合成得利伐沙班 ，故关键 中间体 7和 10的合 化产物经氢氧化钠水溶液环合／水解后，经硅胶柱 成尤为重要。 层析纯化得 4一(4一氨基苯基)．3．吗啉酮，总收率 关于中间体7的合成在前期工作中 尝试了