米拉贝隆的合成研究.pdfVIP

第28卷第4期 化 学 研 究 与 应 用 Vo1．28，No．4 2016年4月 ChemicalResearchandApplication Apr．，2016 文章编号：1004—1656(2016)04-0521-04 米拉贝隆的合成研究 毛龙飞，苑李双，颜茗彦，穆开蕊，李 伟 (河南师范大学化学化工学院，化学制药及生物医用材料河南省工程实验室，河南 新乡 453007) 摘要：对硝基苯乙腈分别经过硝基还原、腈基还原，再与(R)．氧化苯乙烯加成反应得到米拉贝隆的关键中间 体 (R)-2一((4-氨基苯乙基)氨基)-1一苯乙醇，(R)-2．((4一氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在 2．(7-偶氮苯并三氮 唑)一N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)和 Ⅳ，Ⅳ．二异丙基 乙胺 (DIEA)作用下与2一氨基噻唑4一乙酸缩 合得到治疗膀胱过度活动症药物米拉贝隆，总收率为67％。 关键词：对硝基苯乙腈；(尺)．氧化苯乙烯；米拉贝隆；合成 中图分类号：0626．25 文献标志码 ：A Synthesisofmirabegron MAO LDng—fei，YUAN Li—shuang，YAN Ming—yan，MU Kai—rui，LIW ei (SchoolofChemistryandChemicalEngineering，HenanEngineeringLaboratoryofChemical PharmaceuticalandBiomedicalMaterials，Henannormaluniversity，Xinxiang453007，China) Abstract：Mirabegronwaspreparedinatotalyieldof67％from(R)一2一((4一nitrophenethy1)amino)-1·phenylethanolby4-amino— benzylcyanideundergoingnitroreduction，cyanogroupreductionandadditionreactionwith(R)-2一phenyloxirane，followedbycon— densationwith2-(2-aminothiazol-4一y1)aceticacidinthepresenceofHATUandDIEA． Keywords：nitrophenylaeetonitrile；(R)一styreneoxide；mirabegron；synthesis 米拉贝隆(1，mirabegron)，化学名为2一氨基一 到 11，其中一种方法采用2和 (R)一扁桃酸 (3)经 Ⅳ一[4一[2一[[(2R)-2一羟基-2-苯基乙基]氨基 ]乙 胺酯缩合反应得 到 (R)-2一羟基一Ⅳ-(4一硝基苯 乙 基]苯基]_4一噻唑乙酰胺，系Astellas制药公司开 基)_2．苯基 乙酰胺 (4)，4再经羰基 还原得 到 发的第一个用于治疗膀胱过度活动症的B3肾上 9_4．5；该方法原料价格低廉 ，但是所使用到的甲硼 腺素受体激动剂类药物，2011年在 日本首先上市， 烷．四氢呋喃溶液 (BH ．THF)有恶臭，遇水反应剧 2012年经美国FDA批准用于治疗成年人具有急 烈并放出易燃气体 ，且对眼睛、呼吸系统、皮肤有 迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动 刺激，对操作人员和生态环境都不利，而且 1，3一二 症 ¨引。米拉贝隆产品质量高低关键在于其 中间 甲基．2一咪唑啉酮(DMI)不易回收套用，导致原料 体(R)_2一((4一氨基苯乙基)氨基)一1-苯乙醇 (11) 和后处理成本增加，不利于工业化生产。另外一 的制备。目前，l1的两种主要合成方法均以对硝 种方法采用2与 (尺)-氧化苯乙烯(5)直接反应得