第6章化学毒物的一般毒性作用.ppt

局 限 评价新药或化学物，有效信息较少 波动大，影响因素多 物种差异的影响大 动物消耗量大 在安全性评价中仅评价动物死亡和简单的症状观察是不够的，更需要的是生理学、血液学及其它化验检查所提供的深入细致的毒性信息。 急性毒性替代试验 固定剂量法 急性毒性分级法 上-下移动法/阶梯法 外源化学物急性毒性分级（WHO） 毒性分级 大鼠一次经口LD50 (mg/kg) 6只大鼠吸入4小时，死亡2~4只的浓度(ppm) 兔经皮LD50(/mg/kg) 对人可能致死的估计量 g/kg 总量(g/60kg) 剧毒 1 10 5 0.05 0.1 高毒 1~ 10~ 5~ 0.05~ 3 中等毒 50~ 100~ 44~ 0.5~ 30 低毒 500~ 1000~ 350~ 5~ 250 实际无毒 5000~ 10000~ 2180~ 15 1000 我国食品毒理急性毒性分级法(1994) 急性毒性分级 大鼠经口LD50(mg/kg) 大致相当于70kg人的致死量 6级(极毒) 1 稍尝,7滴 5级(剧毒) 1~50 7滴~1茶匙 4级(中等毒) 51~500 1茶匙~35克 3级(低毒) 501~5000 35~350克 2级(实际无毒) 5001~15000 350~1050克 1级(无毒) 15000 1050克 第二节 蓄积毒性作用及其评价 化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化 学物原型排出体外。但是，当化学毒物反复多次给动 物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢 转化的速度和排泄的速度(或总量)时，化学毒物或其 代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现 象称为化学毒物的蓄积作用(accumulation)。 一、基本概念 蓄积作用实际上有二个含义： 物质蓄积(material accumulation) 功能蓄积(functional accumulation) 化学毒物的蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础，因此研究化学毒物在机体内的蓄积性是评价化学毒物能否引起潜在慢性毒性的依据之一，也是卫生标准制订过程选择安全系数的主要依据。 蓄积毒性试验是研究化学毒物基础毒性的重要内容之一，目的是通过试验求出蓄积系数K，了解化学毒物蓄积毒性的强弱，并为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考。 (一)蓄积系数法 蓄积系数(accumulation coefficient)是多次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量[ED50(1)]的比值，即： K＝ED50(n)/ED50(1) K＝LD50(n)/LD50(1) 二、蓄积毒性试验方法及其评价 1．固定剂量法： 一般常选用大、小鼠灌胃或腹腔注射方法进行染毒。先求出LD50，然后选取相同条件的40只(或更多)实验动物，分为两组，一为染毒组，一为对照组，每组至少20只，雌雄各半。试验组在1／20～l／50LD50的范围内选定一个剂量，每日以固定剂量、定时和相同途径进行染毒,试验期间观察记录每组动物死亡数。当试验组累积发生一半动物死亡即可终止试验。此时，计算累积总接触剂量[LD50(n)]，根据公式计算K值，然后依表6—5进行评价。 但若接触剂量已累积达到5个LD50剂量，也可终止试验。 2．剂量递增法： 在试验期间，当化学毒物引起动物累积死亡一半时即可终止试验，计算K值进行评价。一般来说，在试验第2l天也可结束试验，因为这之前如果动物没有死亡或死亡数不足一半，说明其累积剂量已达5.26LD50，即K＞5。 使用本方法时要注意染毒期间定期(每4天一次)给动物称重，按实测体重，调整化学毒物的染毒绝对量。 3．剂量固定的20天蓄积法： 它通常采用经口灌胃染毒方式，将动物随机分为5个组，包括阴性对照组和1/20 LD50、l/10 LD50、1/5 LD50和1/2 LD50四个剂量组，每组动物数10只，雌雄各半。每日染毒一次，连续染毒20天。观察每组雌雄合计的死亡动物数量。 试验结束时根据下列标准进行评定：①各剂量组均无死亡，即为蓄积性不明显；②如仅1/2LD50剂量组有死亡，其他组均无死亡，则为弱蓄积性；③如1/20LD50剂量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关系时，则为中等蓄积性；④如1/20LD50剂量组有死亡，且有剂量反应关系，则为强蓄积性。 (二)生物半减期法： 生物半减期(biological half-life，t1/2)法是用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用。 化学毒物在体内蓄积的速度和量与机体单位时间内吸收该物质的速度以及清除速度有关。即使化学毒物以相等的时间间距恒速地