毒理学基础第6章2蓄积毒作用.pptVIP

第三节 短期、亚慢性和慢性毒性作用 分类 1. 重复剂量毒性作用（短期） 2. 亚慢性毒性作用 3. 慢性毒性作用 （一）蓄积作用 1、蓄积作用(accumulation)：当化学物与机体发生亚慢性接触,将反复进入机体,而且当进入的速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时,化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留,这种现象称为化学物质的蓄积作用。 2.储存库（depot）： 化学毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。 如骨骼为铅的储存库。 蓄积形式: 原形 代谢产物 与机体某些物质结合的形式 3.蓄积的分类： 物质蓄积 功能蓄积(损伤蓄积） 3.1 物质蓄积（material accumulation）： 化学毒物反复多次染毒实验动物后，用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或其代谢产物。 3.2 功能蓄积（functional accumulation）： 化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能检出化学毒物，然而机体可以出现慢性中毒现象。 注：功能蓄积是损害效应累计的结果。也可能是由于存留的化学毒物或代谢物数量极微，目前技术方法尚不能检出的一种物质蓄积，或者物质蓄积与功能蓄积兼而有之 （二）蓄积作用的毒理学意义 1.蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础 2.一种外源化学物有无蓄积作用是评定该化学物是否可能引起潜在慢性中毒的论据之一 3.是制定卫生限量标准时安全系数的一种依据。 蓄积毒性试验目的 1、求出外源化学物的蓄积系数，了解蓄积毒性大小； 2、为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考。 蓄积作用的检测有两类方法 理化方法：应用化学分析或其他技术测定化学物进入机体以后，在体内含量变化的过程。 该方法可确定化学物的半减期，故可作为检测物质蓄积的方法。 生物学方法：即将多次染毒与一次染毒所产生的生物学效应进行比较，故所测出的蓄积性不能区分功能蓄积和物质蓄积。 1、蓄积系数法 原理：在一定期限内以低于致死剂量（小于LD50剂量），每日给予实验动物，直至出现预计的毒性效应（或死亡）为止，计算达到预计效应的总累积剂量，求出此累积剂量与一次接触该化学物产生相同效应的剂量的比值，此比值即为蓄积系数（K值）： 在卫生毒理学实际工作中，蓄积作用试验多用小鼠或大鼠为实验动物，一般以死亡为指标，其K值计算公式如下： LD50（n）表示引起一半动物死亡的累积总剂量 LD50（1）表示引起一半动物死亡的一次剂量 意义：K值越小，表示化学物的蓄积毒性越大。 K1; K=1; K1; K≥5——？ 虽然蓄积系数法具有一定使用价值，但是某些外源化学物的慢性中毒效应，无法用K值表示。 例如多数有机磷化合物是属于轻度蓄积（K5），但当小剂量反复与机体接触后， 红细胞与脑组织的乙酰胆碱酯酶可以持续 降低，而且伴有一定程度的中枢神经系统 症候。 蓄积系数法由于分次染毒的设计不同，分为： （1）固定剂量法： 先测出1次染毒的LD 50(1)，然后每天给予1/10（1/20）LD50直到半数动物死亡为止，此时总剂量即为LD50（n） （2）剂量递增法： 实验开始时，按0.1 LD50 ×4天，0.15 LD50 ×4天，0.22 LD50 ×4天，0.34 LD50 ×4天, 依次类推，最长28天，试验期间，当化学物引起动物累计死亡一半时间即可终止，计算K值。 （3）剂量固定的20天蓄积法： 实验分为5组，包括阴性对照组和1/20 LD50 ，1/10 LD50 ，1/5 LD50 ，1/2 LD50 ，每组动物数10只，雌雄各半，每日染毒1次，连续20天，观察每组动物死亡数。 剂量固定20天蓄积试验评价标准 ? 各剂量组均无死亡，蓄积性不明显 ? 1/2 LD50 剂量组死亡，其他组无死亡，则弱蓄积性 ? 1/20 LD50 剂量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关系，则为中等蓄积性 ? 1/20 LD50 剂量组有死亡，各组间死亡数有剂量反应关系，则为强蓄积性 2、 生物半减期法 ? 生物半减期法是用毒物动力学原理,阐明外源化学物在机体内的蓄积作用特征 (二)短期重复剂量毒性、亚慢性和慢性毒性作用基本概念 1. 短期重复剂量毒性 指实验动物或人连续接触外源化学物14-30 天所产生的中毒效应。