第八节肿瘤的病因学和发病学.pptVIP

第五章 肿瘤 第八节 肿瘤的病因学和发病学 近年来分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已初步地揭示了某些肿瘤的病因与发病机制。目前的研究表明，肿瘤从本质上来说是基因病。 各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或(和)灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。 被转化的细胞可多克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化)，从而获得浸润和转移的能力(恶性转化)，形成恶性肿瘤 。 1 肿瘤发生的分子生物学基础 原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变，则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。 1．1 癌基因 1．1．1 原癌基因、癌基因及其产物 现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因(proto-oncogene)具有转化成致癌的癌基因(oncogene)的能力。癌基因可以理解为具有潜在的转化细胞能力的基因。 癌基因是首先在逆转录病毒(RNA病毒)中发现的。某些逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有的能够转化细胞的RNA片断称为病毒癌基因。 后来在正常细胞的DNA中也发现存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因，如c-ras，c-myc等。 　　　由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可因多种因素的作用而被激活成癌基因。 原癌基因的作用 原癌基因编码的蛋白质主要是： 　　　Ａ、对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板衍生生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、表皮细胞生长因子受体(EGF-R)。 　　　Ｂ、重要的信号转导蛋白质，如酪氨酸激酶、丝氨酸—苏氨酸激酶等。 　　　Ｃ、核调节蛋白质，如转录激活蛋白等。 1．1．2 原癌基因的激活 Ａ、原癌基因的激活有两种方式： ①发生结构改变(突变) 　　　产生有异常功能的癌蛋白。 ② 基因表达调节的改变(过度表达) 　　　产生过量的结构正常的生长促进蛋白。 　　　基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。 Ｂ、引起原癌基因突变的DNA结构改变有： ①点突变，如ras原癌基因第1外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC，相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸，转录产生异常蛋白； ②染色体易位，如伯基特淋巴瘤的t(8；14)使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的过度表达； ③基因扩增，如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区。 突变的癌基因编码的蛋白质(癌蛋白，oncoprotein)与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用。 Ｃ、癌蛋白可通过以下方式影响其靶细胞： ①生长因子增加 ②生长因子受体增加 ③产生突变的信号转导蛋白 ④产生与DNA结合的转录因子等 癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使细胞逐步转化，成为肿瘤。 　　　如正常细胞的生长因子受体受到刺激后，ras蛋白从非活化的与GDP结合的状态变为活化的与GTP结合状态，从而引起核内的转录活化，产生c-myc蛋白，细胞进入周期，然后，GTP被水解，ras蛋白失活，细胞又可以恢复静止； 而在ras原癌基因发生点突变后，产生的ras癌蛋白与GTP结合后，便不能水解，使得细胞持续地处于增殖状态，从而为肿瘤产生提供了条件。 1．2 肿瘤抑制基因 　　　肿瘤抑制基因——产物能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。 　　　肿瘤抑制基因的失活： 　　　多数是通过等位基因的两次突变或缺失(纯合子)的方式实现的。 目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。 Rb基因和p53基因的产物