头孢类药物简介及其在上呼吸道感染中的运用.pptVIP

头孢类药物简介及其在上呼吸道感染中的运用 内 容 一、头孢类药物的构效关系。 头孢菌素(Cephalosporins)类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素.天然头孢菌素有头孢菌素C和头霉素C. 头孢菌素C对酸比较稳定,能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌,对革兰氏阴性菌亦有活性;头霉素C对β-内酰胺酶稳定.因此以它们为先导物进行结构改造,对半合成头孢菌素的发展起到了积极作用,现临床用药均为半合成头孢菌素. 从结构上来看,头孢菌素的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成.由于这种”四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的环张力小,另外,头孢菌素分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭,因此头孢菌素比青霉素更稳定. 头孢类药物的结构改造 目前头孢类药物结构改造的位置有四处.(Ⅰ)7-酰氨基部分;(Ⅱ)7-α氢原子;(Ⅲ)环中的硫原子;(Ⅳ)3-位取代基. 从结构改造的结果来看,一般来说, Ⅰ是抗菌谱的决定性基团; Ⅱ能影响对β-内酰胺酶的稳定性; Ⅲ对抗菌效力有影响; Ⅳ能影响抗生素效力和药物动力学的性质.和青霉素相比,头孢类药物的可修饰部位比较多,因此,上市的半合成头孢类药物也比较多. 二、头孢类药物的作用机理。 1.细胞壁生物合成过程. 细胞壁的生物合成有三个阶段. 第一阶段:是氨基酸和糖合成胞壁质单体; 第二个阶段:是胞壁质单体聚合成为一级结构的肽聚糖多聚体; 第三阶段:是肽聚糖多聚体互相交联成为二维网状结构或三维基质. 理论上,细胞壁合成三个阶段中的任何过程都可以成为抗菌药抑制剂的靶点;但是,目前已知的药物只能抑制合成有限的几个生化步骤. 抑制细胞壁粘肽的合成 β-内酰胺类抗生素抑制黏肽合成的第三阶段,其作用靶位为青霉素结合蛋白(PBPs),当β-内酰胺类抗生素与PBPs结合后,由于头孢菌素类结构与黏肽分子中的D-丙氨酰-D-丙氨酸相似,可与其竞争转肽酶活性中心,与转肽酶牢固结合后使其失活,从而阻止黏肽链的交叉联结,使细胞壁的合成受到阻碍,最终造成细胞壁溶解,细菌死亡. β-内酰胺类抗生素的抗菌活性,一是根据其与PBPs亲和力的强弱,二是根据其对PBPs及其亚型的选择即对细菌的作用点而决定的.亲和性和作用位点不同,导致抗菌谱和抗菌活性不同. 三、头孢类药物的分代及抗菌谱。 头孢类药物根据其抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同,目前分为四代. 但是将药物分代并以此来判定药物的优劣是不科学的,这多半是医生们的习惯叫法,甚至是开发商们的商业行为. Ⅰ 代 头 孢　 Ⅰ代头孢菌素主要作用于需氧革兰氏阳性球菌,仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性。 注射剂主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等；亦可用于流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。 头孢拉定、头孢氨苄等口服制剂的抗菌作用较头孢唑啉差，主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例。 1.头孢唑啉 抗菌谱：对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代头孢菌素，对革兰阳性菌包括青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌除外）的抗菌作用强于第二代和第三代头孢菌素；对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，对革兰阴性杆菌的作用，在第一代头孢中居首位，但不及第二代头孢菌素，更不如第三代头孢菌素。 用法用量：成人静脉给药： 1.一般用量：每6～12小时0.5～1g，病情严重者可增加至一日6g。 2.急性无并发症尿路感染和肺炎链球菌感染：每12小时0.5～1g。 3.预防手术后感染：于手术前0.5～1小时给药1g，手术中给药0.5～1g，手术后每6～8小时给药0.5～1g，至手术后24小时止。 2.头孢替唑 头孢替唑钠（ceftezole?Sodium?）是由日本藤泽药业公司开发的第一代头孢类药物，它与头孢唑林钠在分子结构上有渊源关系。 抗菌谱：本药对青霉素酶和不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌以及白喉杆菌、炭疽杆菌具较强抗菌活性；对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属，奇异变形杆菌等革兰氏阴性菌也具有一定的抗菌活性，对铜绿假单胞菌、沙雷菌抗菌活性差。 用法用量：成人 静脉注射：一日0.5～4g，分1～2次给药。 3.头孢硫脒 头孢硫脒是我国1974年研制成功的半合成第一代头孢菌素，1976～1977年经国内多家大医院临床试用，证明是一个抗菌谱广、抗菌作用强、疗效好、毒性低的抗菌药物。但因本品化学结构特殊、产品稳定性差，生产工艺复杂等原因未能及时转化