药物制剂新剂型与新技术缓释、控释制剂.pptVIP

第一代 普通制剂 第二代 缓释制剂（长效制剂） 第三代 控释制剂 第四代 靶向制剂 第五代 应答式给药系统 学习目标 掌握缓（控）释制剂的概念和特点。 掌握缓（控）释制剂的释药原理及方法。 熟悉缓（控）释制剂的处方和制备工艺。 了解缓（控）释制剂的处方设计和体内外评价 方法。 本章内容 一、基本定义 1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到 长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程 （sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~） 2. 控释制剂 指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 （controlled-release preparations） 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 中国药典2010年版 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓ 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率↓ 血浓平稳 美国药典USP26版 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗； 基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案； 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型） 骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 渗透泵控释制剂 胃内滞留片 脉冲式给药系统 其他：植入型缓、控释制剂 四、国内外发展 1. 蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：50年代→ 3. 我国：80年代→ 国内部分上市品种： 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等） 第二节 释药原理和方法 一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程： 透膜扩散——膜材料控制型 膜孔扩散——多孔膜控制型 骨架材料扩散——孔道控制 三、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。 四、渗透压原理 2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 药物通过细孔的释放速率： 五、离子交换作用（药树脂） 第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素 1. 药物理化因素 1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml） 3）分配系数→1（较佳） 4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶） 5）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、溶剂化药物等因素 2. 生物因素 1）生物半衰期（评估消除速度） t1/21h 或 24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h） 2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜 3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂） 3. 生理因素 1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般） 主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ 2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3）食物 食物 → 一般延长吸收； 大量脂肪 → 促进胆汁分泌、增加血液循环 → 溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收↑； 酒精→加快吸收。 二、缓控释制剂的设计 1. 药物选择 半衰期适宜 t1/2=2-8 h 需长期用药 不适宜： 剂量很大 药效强烈 溶解吸收差 剂量需精密调节 抗生素类 首过强者 2.设计总体要求 生物利用度应是普通制剂的80～120% 峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂 胃、小肠吸收 12h缓释 结肠吸收 24h缓释 3.剂量计算 无速释部分（全部剂量缓释） 有速释部分（迅速达到治疗血浓） 4.缓