神经胺与细胞凋亡.docVIP

一 前言 神经酰胺作为一种脂类分子,不仅是细胞膜的重要组成部分,而且近来发现它涉及调节各种各样的细胞功能,包括凋亡、细胞周期的抑制和细胞的衰老。尤其在凋亡的诱导过程中, Cer起到非常重要的作用。多种凋亡诱导因子如: TNF2α、FAS配体和环境压力等诱导的凋亡都与鞘磷脂水解产生的或者从头合成的Cer的积累相联系。另外,来自细胞外的Cer和由鞘磷脂酶水解产生的Cer在许多不同类型的细胞中能够专一性诱导凋亡[ 1 ]。因此, Cer被公认为一种凋亡机制的调节者。 二 本论 2.1神经酰胺( ceramide, Cer)的来源 Cer作为一种神经鞘磷脂的分子,不仅是细胞膜的组成成分,而且在许多细胞生物学途径中都扮演着关键性的角色。目前Cer的产生有以下几种途径[ 2 ] : (1)Cer的从头合成途径; ( 2) Cer通过神经鞘磷脂酶对神经鞘磷脂的作用而产生;( 3) Cer通过神经酰胺酶的逆反应过程而产生; ( 4)糖基化脂类化合物水解可形Cer。而近来的报道表明Cer还可以通过神经酰胺212磷酸(Cer 212P)的水解产生[ 3 ]。 2.2在细胞膜上富含Cer结构域的形成及其凋亡作用——请把背景色去掉 在正常发育的组织中,细胞膜上存在一种被称为“脂筏”的结构域,介导各种生物学过程,在一些凋亡信号的刺激下,膜上产生的Cer通过和膜蛋白的相互作用取代“脂筏”上的胆固醇而形成富含Cer的结构域,进而诱发一系列的凋亡过程[ 4 ]。Kinnunen 等通过用固定在小珠上的鞘磷脂酶局部处理由卵磷脂或者鞘磷脂组成的脂粒,观察到膜上富含Cer的结构域的线性形成;在体内,采用荧光标记的抗Cer的抗体也发现膜上富含Cer的结构域的形成和存在[ 5 ] ,证明富含Cer的膜上结构域在体外和体内都能够形成。经过CD95、CD40、DR5 /TRA IL、FCγR II、PAF受体和CD14 等的刺激后,细胞膜上产生大量的Cer,产生的Cer极大地改变了细胞膜的特性。Cer能够相互自发地耦联起来并形成富含Cer的微结构域,这种膜上微结构域能够自然地形成富含Cer的大的结构域(直径可达到5 微米) 。富含Cer的膜上结构域在其他一些条件下也能够形成,如:细菌感染,病毒,射线,铜离子的处理,甚至在一些发育过程的死亡中。Erich Gulbins实验室的研究证明:死亡受体CD95和DR5的刺激产生的Cer不仅促进膜上富含Cer结构域的形成,而且该结构域反过来又促进刺激受体聚集成簇,提高了受体的密度,为信号有效传递到细胞内提供了条件,但受体聚集成簇的分子机制仍然不是很清楚。富含Cer结构域的破坏导致CD95 与FADD 和caspase28的集合和装配破坏,同时抑制D ISC的形成,表明富含Cer结构域不仅仅发挥使受体聚集成簇的作用,而且导致活性受体和下游信号分子的空间联合,增加受体和配体之间相互作用的稳定性,进而引发下游的凋亡通路[ 6 ]。因此,膜上富含Cer的结构域能够在细胞膜上重组受体并使其和内部的信号分子相互作用,最终经过聚集成簇的受体促进和放大信号,进而引发一系列凋亡的过程。在细菌和病毒的感染下,神经磷脂酶快速地迁移到细胞膜表面引起Cer的释放,形成富含Cer的筏,对绿脓杆菌的研究表明富含Cer的筏不仅参与病原体的摄取,而且可以调节细胞因子的释放并使受侵染的细至在一些发育过程的死亡中,富含Cer的膜上结构域也将形成并可能通过死亡受体2配体的作用引发凋亡。但近来研究发现:在UV诱导的肿瘤细胞的凋亡中,膜上富含Cer结构域不依赖于死亡受体2配体相互作用诱导凋亡,但确切机制还不清楚[ 7 ] ,可能与细胞核的Cer相关[ 8 ]。富含Cer结构域还能够募集细胞内的信号分子。例如:能够募集cavelin21进而阻止PI3K的活性,从而使细胞对凋亡非常敏感; Bock J 等发现在CD95刺激下, Cer结构域使Kv113通道募集其上,同时也许能够募集酪氨酸激酶,此酶的激活进而磷酸化通道蛋白而抑制此通道的活性。另外,钙离子通道也能够在CD95和TNF受体的刺激下所抑制,其机制可能于钾离子通道相似。这些研究并不能排除Cer可能和这些通道直接发生作用。 2.3细胞内的Cer的凋亡作用 细胞内的Cer能够通过许多不同的机制诱导凋亡,例如: (1) Cer直接作为一种脂类信使与细胞内参与凋亡的酶系统相互作用,进而引发凋亡; ( 2)线粒体上的Cer引发的凋亡作用; ( 3) Cer代谢物与凋亡的关系; (4)细胞核Cer诱导的凋亡作用。 2.3.1细胞质中Cer作为第二信使而发挥凋亡作用 Cer作为细胞内的第二信使发挥着促进细胞凋亡和抑制增殖的重大作用。( 1 ) Cer能够通过RAC21、PKC、TAK21激活JNK,进一步激活c2JUN, c2JUN