2006-2浅析血液成品药学申报资料罕见题目(CDE罗建辉).docVIP

浅析血液制品药学申报资料常见问题 审评五部 生物制品室? 罗建辉 2006-02-24 2005年版《中华人民共和国药典三部》目前收载的人血液制品主要有：白蛋白、普通免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白（乙型肝炎人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、破伤风人免疫球蛋白等）、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、凝血因子VIII等。在目前的审评中，已有国家标准、变更工艺和增加规格的品种申报量激增，但在药学方面的申报资料中普遍存在一些共性问题，影响申报资料的完整性以及对品种的技术评价，虽然多数未涉及复杂的技术审评内容，但由于疏忽遗漏申报资料，增加了发补程序。 为减少不必要的发补通知，提高审评时效。提请申报单位在整理药学方面的申报资料时关注如下方面。 1、证明性文件??? 申报单位往往仅注意提供企业营业执照、专利权属状态说明及保证书、人血液制品生产许可证、cGMP认证证书等，经常忽略提交药品包装用材料和容器注册证，单采浆证、疫苗或者检测试剂上市批准文件；或者提供的药品包装用材料和容器注册证与实际使用的不相符合，单采浆证与实际采浆站点不一致，甚至过期或者被取缔站点的单采浆证；或者认为在该企业已批准上市或者申报的其他血液制品中提交了有关文件，不必再重复提交等。??? 我们认为证明性文件载明的信息具有重要的法定证明作用 ，处于档案管理、法规和审评的需要，每个受理号品种都应当提供相关证明性文件的复印件。单采浆证是有效控制血浆源头的基本措施之一，包装用材料和容器注册证是保证内包装材料质量符合有关标准的前提，需要给予应有的重视。特别是当申报品种采用的生产工艺与已批准上市制品完全相同，两者的病毒灭活/去除验证可以借鉴或者替代的情况下，更需要提供已上市制品的注册证明文件例如生产证书、批准文号等。传染性标记物检测试剂和疫苗的批准文号是证明采用了合格试剂，疫苗质量符合国家标准的基本要求。因此，在申报资料中应注意提交完整、齐全的证明性文件，避免非技术审评方面的问题使品种进入不必要的发补程序。??? 2、原料血浆的复核检定??? 血液制品原料血浆的质量控制涉及到许多复杂的环节和具体要求，在遵循国家有关管理规定的基础上，每袋血浆必须进行严格的复核检定。根据制品不同，质检项目有所区别，例如蛋白含量、凝血因子效价、特异性免疫球蛋白效价、凝血酶活性等。但病毒等感染性病原体的安全性检测是基本要求，为有效控制和防止阳性血浆进入投产的混合血浆中造成污染，每袋血浆在投料前必须对病毒、梅毒等传染性标志物进行复核检定，严格采用国家批准的检测试剂。但申报单位有时忽略提交有关资料，例如检测试剂的质量标准、复核检验结果报告等。对于特异性免疫球蛋白，没有说明免疫用疫苗的来源、质量标准、免疫程序、采血控制标准等。对于凝血因子效价、特异性免疫球蛋白效价、凝血酶活性等照搬规程，未明确采用的具体检测方法，缺少对应的方法学验证资料等。以上为审评中发现的血浆复核检定方面的常见问题，建议申报单位整理申报资料时予以关注，避免此类情况发生。 目前国家尚未强制要求对血浆窗口期的检疫控制，但随着计算机对于献血员管理的应用以及血浆冻存条件的许可，今后逐步实行血浆窗口期的检疫后还需要提供相关资料。有关血浆质量控制其他方面的问题在此不列出。 3、血浆组分的保存??? 作为各种血液制品共同启始原料的新鲜血浆含有十分复杂的各种组分，例如白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、凝血因子、补体、血型凝集素、激肽释放酶原激活剂等。根据工艺要求和具体品种，需要分步逐级提取或者去除有关成分以实现血浆的综合利用。由于生产工艺的限制和市场需求的变化，中间产品例如组分FII+FIII沉淀或者组分 FI+FII+FIII沉淀等需要暂时冻存，不进入后续生产工艺。但申报单位通常对采用的中间品在投产前的保存条件和时间没有进行详细具体说明，难以分析判断其在制检规程中提出的保存期限是否恰当合理。因此，需要提供保存条件和时间限制方面的来源依据，说明中间品的具体保存条件、试制时采用的批次及其与成品稳定性考核批次之间是否对应一致。 ??? 4、病毒去除/灭活工艺再验证??? 随着生产设备和技术条件改进，自动化程度的提高和cGMP认证加强，企业生产过程控制与以往相比有明显提高。但对于病毒去除/灭活工艺再验证的重视相对滞后，没有主动进行再验证或者提供的资料不完整。目前在人免疫球蛋白低温乙醇蛋白组分分离法生产线中引进最多的工艺变更技术为压滤代替原有的离心法，蛋白组分的启始分离步骤由分步沉淀法（先分离组分FI，随后分离组分FII+FIII）改为一步直接法（组分FI+FII+FIII一起沉淀），在各组分沉淀时对于乙醇浓度、温度、pH、离子浓度、蛋白浓度有所调整或者免疫球蛋白的精制纯化步骤不同等情况。根据国家药监局[2002]160号《血液制品去除/