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第十二章 免疫毒理学 卫生毒理学教研室 主 要 内 容 概述 免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制 免疫毒性检测方案 免疫毒性试验方法与评价 第一节 概述 免疫毒理学概念： 免疫毒理学（immunotoxico1ogy）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。它主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。 免疫毒理学的研究内容： 免疫毒性及作用机制研究-----采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。 免疫毒性评价的方法学研究----改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。 免疫毒性的危险度评价----研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。 外来化合物对免疫系统作用的特点： 反应的灵敏性 很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。 反应的复杂性 主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。 很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。 第二节 免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制 免疫抑制 外源化学物免疫抑制的主要表现： 很多外来化合物可对机体的免疫功能产生抑制作用，包括体液免疫功能和细胞免疫功能，抑制程度取决于接触的剂量。 引起免疫抑制的外源化学物： 目前研究较充分、结论比较肯定的有上百种。 外源化学物免疫抑制的机制： 外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了，而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响免疫功能，总的来说可以分为直接作用的间接作用两大类。 超敏反应 超敏反应的类型： 根据过敏反应出现的快慢和抗体是否存在，可将变态反应分为四型：一型是抗原进入机体后，反应即刻出现，称为速发型变态反应；另一型是抗原进入机体后1～2天反应才出现，称为迟发型变态反应，此种类型反应与致敏的淋巴细胞有关。另外还有两个中间型。 1．第Ⅰ型：速发型或反应素型 2．第Ⅱ 型：细胞毒型或溶细胞型 3．第Ⅲ型：免疫复合物型 4．第Ⅳ型：迟发型或细胞免疫型 引起超敏反应的外源化学物： 引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或生活环境中接触。见表12－4。 外源化学物超敏反应的表现： 职业接触外源化学物引起的超敏反应，最主要的表现为接触性皮炎和过敏性哮喘。 外源化学物引起超敏反应的机制： 目前关于外源化学物引起超敏反应机制的研究资料较少，远不如对免疫抑制机制的认识。外源化学物获得抗原性后可以通过上述4种不同的反应机制引起各种超敏反应。 自身免疫 自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象，自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病。 自身免疫的表现： 自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器官特异性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病以女性为多见，女性的发病率大约是男性的2.7倍。 引起自身免疫的外源化学物： 很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起自身免疫，其中许多是药物。见表12－5。 外源化学引起自身免疫的机制： 外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。 第三节 免疫毒性检测方案 美国食品与药品管理局（FDA）及其药品评价和研究中心（CDER）于2002年10月正式公布了新药研究中的免疫毒理学评价规范。提出要考虑药物对免疫系统五个方面的影响，除了免疫抑制、超敏反应和自身免疫外，还有免疫原性（immunogenecity）和不良免疫刺激（adverse immunostimulation） 一、免疫抑制： 二、免疫原性： 三、超敏反应（药物过敏）： （一）Ⅰ型超敏反应： （二）