在线产品无菌的验证方案.docVIP

目 录 1 引言 1.1概述 1.3目的 1.3文件 2、合格标准确认 2.1可接受的合格标准及一次最低模拟生产量 2.2污染率的计算方法 3.培养基适应性确认 3.1 培养基准备 3.2 培养基微生物生长性试验 3.3 培养基无菌性试验 4.性能确认 4.1生产操作 4.2 质量监控 4.3 微生物培养 5. 评价与分析 6. 再验证周期 7.最终批准 1.引言 1.1 概述 按日常生产条件下的冻干粉针生产过程，以硫乙醇酸盐流体培养基为原料，通过配制、除菌过滤、灌装、冻干完成整个生产过程。 1.2 目的 通过培养基模拟配制、除菌、灌装、冻干等一系列生产过程，提供足够的数据以证明在日常生产条件下的环境、清洁消毒方法、控制手段在防止微生物污染的水平上，能够达到可以接受的合格标准。 确定日常生产期间中间体暴露在百级层流下的合理的时限。 1.3 文件 文 件 名 称 存 放 地 点 西林瓶灌封工序岗位的标准操作程序 冻干粉针车间、公司档案室 灭菌干燥工序岗位的标准操作程序 冻干粉针车间、公司档案室 胶塞清洗灭菌工序岗位的标准操作程序 冻干粉针车间、公司档案室 各设备的标准操作程序 冻干粉针车间、公司档案室 各设备清洁的标准操作程序 冻干粉针车间、公司档案室 冻干工序岗位的标准操作程序 冻干粉针车间、公司档案室 臭氧消毒灭菌的标准操作程序 冻干粉针车间、公司档案室 空气净化系统验证 冻干粉针车间、公司档案室 臭氧消毒灭菌验证 冻干粉针车间、公司档案室 注射用水系统验证 冻干粉针车间、公司档案室 干热灭菌验证 冻干粉针车间、公司档案室 湿热灭菌验证 冻干粉针车间、公司档案室 无菌检查标准操作程序 中心化验室、公司档案室 冻干粉针剂生产过程监控标准操作程序 质监部（监督室）、公司档案室 检查人： 复核人： 日期： 2.合格标准确认 2.1可接受的合格标准及一次最低模拟生产量 根据药品生产验证指南，无菌药品生产的无菌保证水平不得低于1×10-3，即可信限为95%时药品污染率为0.1%或小于0.1%的指标是可以接受的合格标准。 按泊松分布计算公式，1-e-Np＞95% N为一次一次最低模拟生产量，p为污染概率（1×10-3） 当药品生产无菌保证水平不得低于1×10-3时，一次最低模拟生产量为：2996瓶。 2.2污染率的计算方法 根据药品生产验证指南，根据污染数、泊松分布95%可信限的控制上限，计算出污染概率。 被污染的产品数 95%可信限的控制上限 0 2.9957 1 4.7439 2 6.2958 3 7.7537 4 9.1537 污染率%=95%可信限的控制上限/模拟生产的瓶数×100%。 3.培养基适应性确认 3.1 培养基准备 硫乙醇酸盐流体培养基 配制： 硫乙醇酸盐流体培养基 29.2g 注射用水 至1000ml 3.2 培养基微生物生长性试验 3.2.1操作方法：取灭菌（121℃、15min）后的硫乙醇酸盐流体培养基溶液适量，无菌分装于200支西林瓶中（2ml/瓶），其中100支接种枯草杆菌（接种量＜100CFU），另100支接种白色念珠菌（接种量＜100CFU）。接种后盖塞、封口并分别在30～35℃和20～25℃培养7天。 3.2.2 判断标准：至少50%以上的接种培养基中出现明显的微生物生长。 （见无菌检查记录） 结论： 检查人： 复核人： 日期： 3.3 培养基无菌性试验 3.3.1操作方法：取灭菌（121℃、30min）后的硫乙醇酸盐流体培养基溶液适量，无菌分装于50支西林瓶中（2ml/瓶），盖塞、封口并分别在30～35℃培养14天。 3.3.2 判断标准：培养基中无任何微生物生长。 （见无菌检查记录） 结论： 检查人： 复核人： 日期： 4.培养基模拟冻干粉针剂生产 用硫乙醇酸盐流体培养基代替物料，按日常生产进行各项准备工作和生产，数量为5000瓶左右，并按日常的质量控制点进行监控。 4.1生产操作 4.1.1 过滤：取灭菌后的硫乙醇酸盐流体培养基10000ml，置百级层流下的配液桶中，放置2h（中间体检测时间＋配制时间最长2h），除菌过滤。 4.1.2灌装：将硫乙醇酸盐流体培养基溶液送至灌装间内，放置1h（除菌过滤后的中间体转到灌装室的时间间隔最长不超过1h），灌装（2ml/瓶）。 4.1.3 冻干：进箱后，放置5h（每箱西林瓶灌装约需4～5h）.评价与分析：（见验证报告） 6.再